皮膚和組織

　　皮膚退色是在臨床試驗(yàn)中報(bào)告的一種很常見(jiàn)的不良反應(yīng)， 可能因活性物質(zhì)的顏色（黃色）造成。應(yīng)告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現(xiàn)頭發(fā)或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚干燥、變厚或開(kāi)裂以及手掌和腳底板出現(xiàn)水泡或偶見(jiàn)皮疹。

　　上述不良事件沒(méi)有累積效應(yīng)，一般情況下可逆，通常不會(huì)導(dǎo)致治療終止。

　　需要警惕那些可導(dǎo)致死亡的罕見(jiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，已報(bào)道病例包括多形性紅斑（EM）、疑似 Stevens-Johnson 綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥 （TEN）。若出現(xiàn)疑似 SJS， TEN，或 EM 的癥狀或體征（如漸進(jìn)性加重的皮疹，常合并出現(xiàn)水泡或黏膜損傷） ，應(yīng)暫停舒尼替尼治療。如果確診 SJS 或 TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中，在皮膚癥狀消退后，部分患者可耐受再次開(kāi)始的較低劑量的舒尼替尼治療； 部分患者可接受舒尼替尼與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或抗組胺藥的聯(lián)合治療。

　　肝毒性

　　本品具有肝毒性，可能導(dǎo)致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3%]）及上市后臨床應(yīng)用中觀察到肝臟衰竭的發(fā)生。肝臟衰竭的表現(xiàn)包括黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、和/或膽紅素過(guò)高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開(kāi)始前、每個(gè)治療周期、以及臨床需要時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能（ALT,AST,膽紅素）。當(dāng)出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)藥物相關(guān)的肝功能不良反應(yīng)中斷用藥，若無(wú)法恢復(fù)應(yīng)終止治療。當(dāng)患者在隨后的肝功能化驗(yàn)中顯示肝功能指標(biāo)嚴(yán)重下降，或出現(xiàn)其他的肝功能衰竭癥狀時(shí)，不可重新開(kāi)始給藥治療。

　　對(duì)于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝轉(zhuǎn)氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未經(jīng)確認(rèn)。

　　左心室功能障礙

　　若出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)，建議停止使用本品。

　　無(wú)充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分?jǐn)?shù)小于50% 以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20% 的患者也應(yīng)停止本品治療和/或減低劑量。

　　上市后曾報(bào)告心血管事件，包括心衰、心肌功能障礙和心肌異常，部分為致死性。

　　心肌梗塞（包括嚴(yán)重/不穩(wěn)定性心絞痛）、冠狀動(dòng)脈/外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)、有癥狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過(guò)性缺血發(fā)作、或肺栓塞的患者接受本品治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)其充血性心力衰竭的臨床癥狀和體征，也應(yīng)考慮進(jìn)行基線和定期LVEF 評(píng)估。對(duì)于沒(méi)有心臟危險(xiǎn)因素的患者， 應(yīng)考慮進(jìn)行基線射血分?jǐn)?shù)的評(píng)估。

　　QT 間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速

　　研究顯示本品可延長(zhǎng)QT 間期，且呈劑量依賴性。QT 間期延長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1% 的患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。

　　本品應(yīng)慎用于已知有 QT 間期延長(zhǎng)病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關(guān)基礎(chǔ)心臟疾病、心動(dòng)過(guò)緩和電解質(zhì)紊亂的患者。應(yīng)用本品時(shí)，應(yīng)考慮在治療期間定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)（鎂和鉀）。與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑合并用藥時(shí)，可能會(huì)增加舒尼替尼血漿藥物濃度，應(yīng)慎用并考慮降低本品的劑量。

　　高血壓

　　應(yīng)對(duì)高血壓患者進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)，并根據(jù)需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的降壓治療。如果發(fā)生嚴(yán)重高血壓，建議暫時(shí)停用本品，直至高血壓得到控制。

　　既往未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出現(xiàn)了高血壓；其中3 級(jí)高血壓分別為36/375 例 (10%)和1/360 例（<1%）。18/375 例（5%）患者因高血壓導(dǎo)致本品劑量降低或暫時(shí)延遲給藥。2 例因高血壓導(dǎo)致中斷治療，其中1 例是惡性高血壓患者。

　　胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個(gè)級(jí)別高血壓的發(fā)生情況相似。舒尼替尼組3 級(jí)高血壓為9/202 例（4%）；安慰劑組未觀察到3 級(jí)高血壓。兩組均無(wú)4 級(jí)高血壓的報(bào)告。無(wú)患者因高血壓而中斷治療。

　　在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 （pNET） 3 期研究中， 22/83 例 （ 27% ） 舒尼替尼組受試者和 4/82例 （ 5% ） 安慰劑組受試者發(fā)生高血壓。其中 83 例舒尼替尼組胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤受試者中有 8 例 （ 10% ） 報(bào)告 3 級(jí)高血壓， 而 82 例安慰劑組受試者為 1 例 （ 1% ） 。 7/83 例 （ 8% ）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 受試者因高血壓導(dǎo)致本品劑量降低或暫時(shí)延遲給藥。1 例因高血壓導(dǎo)致中斷治療。

　　無(wú) 4 級(jí)高血壓的報(bào)告。

　　既往未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組 32/375 例（9%）和 IFN-α組3/360 例（1%）受試者發(fā)生了嚴(yán)重高血壓（收縮壓>200 mmHg 或舒張壓>110 mmHg）。胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組 8/202 例（4%）和安慰劑組 1/102 例（1%）的受試者發(fā)生了嚴(yán)重高血壓。 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究中，舒尼替尼組 8/80 例（10%）和安慰劑組 2/76例（3%）發(fā)生嚴(yán)重高血壓。

　　出血事件

　　曾報(bào)告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統(tǒng)、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。

　　鼻衄是所報(bào)告的最常見(jiàn)的出血不良反應(yīng)。晚期腎細(xì)胞癌（RCC）、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）受試者中少見(jiàn)的出血不良反應(yīng)包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。

　　胃腸道

　　嚴(yán)重且有時(shí)致死性的胃腸道并發(fā)癥（包括胃腸穿孔）罕見(jiàn)于接受本品治療的腹腔內(nèi)腫瘤患者。

　　胃腸道不良事件

　　惡心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報(bào)告的治療相關(guān)性胃腸道不良事件。針對(duì)需要治療的胃腸道不良事件的支持性護(hù)理可包括止吐或止瀉藥。

　　胰腺炎

　　在舒尼替尼臨床試驗(yàn)中， 曾報(bào)告過(guò)胰腺炎。 在接受舒尼替尼治療的各種實(shí)體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情況。 在患有各種實(shí)體瘤的受試者中， 脂肪酶水平升高是暫時(shí)性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體征或癥狀。如果出現(xiàn)胰腺炎癥狀，患者應(yīng)停用舒尼替尼，并接受適當(dāng)?shù)闹С中宰o(hù)理。

　　甲狀腺功能不全

　　建議進(jìn)行基線甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室檢查， 甲狀腺功能低下或亢進(jìn)的患者在接受本品治療之前應(yīng)給予相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療。 所有患者應(yīng)在接受本品治療時(shí)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能不全的癥狀和體征，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎。對(duì)有甲狀腺功能不全癥狀和體征的患者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，并相應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)治療。

　　臨床試驗(yàn)和上市后用藥經(jīng)驗(yàn)也報(bào)道了一些甲狀腺功能亢進(jìn)事件， 部分后續(xù)有甲狀腺功能低下發(fā)生。

　　癲癇發(fā)作

　　在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉(zhuǎn)移放射學(xué)證據(jù)的受試者出現(xiàn)了癲癇發(fā)作。此外，有極少數(shù) (<1%) 受試者出現(xiàn)癲癇發(fā)作和可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征 (RPLS) 的放射學(xué)證據(jù)， 部分為致死性。 如果患者癲癇發(fā)作或出現(xiàn)符合 RPLS 的體征/癥狀 （如高血壓、 頭痛、警覺(jué)下降、心理機(jī)能改變和視力喪失，包括皮質(zhì)盲），應(yīng)通過(guò)醫(yī)療管理控制病癥，包括控制高血壓。建議暫時(shí)停用舒尼替尼；在癥狀緩解后，可根據(jù)主治醫(yī)生的判斷繼續(xù)治療。

　　傷口愈合緩慢

　　接受舒尼替尼治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn)傷口愈合緩慢。建議正在進(jìn)行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)于重大外科手術(shù)后何時(shí)開(kāi)始治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，有臨床判斷是否重新開(kāi)始給藥。

　　下頜骨壞死（ONJ）

　　臨床研究中偶見(jiàn)ONJ，上市后用藥曾報(bào)告ONJ。大部分出現(xiàn)ONJ的患者均既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥，這是已確認(rèn)的可能引起ONJ的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此無(wú)論合并或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。

　　侵入性牙科手術(shù)也被確認(rèn)為會(huì)引起ONJ的風(fēng)險(xiǎn)因素。在給予舒尼替尼治療前應(yīng)考慮進(jìn)行牙科檢查及適當(dāng)?shù)念A(yù)防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術(shù)的患者應(yīng)避免接受舒尼替尼治療。

　　腫瘤溶解綜合征（TLS）

　　臨床研究中偶見(jiàn)腫瘤溶解綜合征，部分伴致命后果，上市后用藥經(jīng)驗(yàn)也曾報(bào)告。這部分風(fēng)險(xiǎn)患者通常為接受舒尼替尼治療前具有高腫瘤負(fù)荷，應(yīng)給予嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，依照臨床實(shí)踐給藥。

　　腎上腺毒性

　　對(duì)于經(jīng)歷應(yīng)激如手術(shù)、創(chuàng)傷或嚴(yán)重感染的患者，建議醫(yī)生在對(duì)本品開(kāi)具處方時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的腎上腺功能的情況。

　　腎上腺組織學(xué)變化的特征為出血、壞死、充血、肥大和炎癥。臨床研究中，獲得了336 例患者的CT/MRI 數(shù)據(jù)，這些患者接受1 個(gè)或多個(gè)周期舒尼替尼治療，未發(fā)現(xiàn)腎上腺出血或壞死。在本品的多個(gè)臨床研究中對(duì)近400 例患者進(jìn)行了ACTH 刺激試驗(yàn)，在ACTH 刺激試驗(yàn)基線檢查正常的患者中，1例患者在治療期間發(fā)展為持續(xù)的ACTH 刺激試驗(yàn)結(jié)果異常，但無(wú)法解釋其原因，可能與本品的治療有關(guān)。另外11 例ACTH 刺激試驗(yàn)基線檢查正常的患者，末次檢查結(jié)果異常，刺激后可的松峰值為12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。沒(méi)有臨床證據(jù)表明這些患者有腎上腺功能不全。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查

　　接受本品治療的患者應(yīng)在每個(gè)治療周期開(kāi)始時(shí)檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBCs）、血小板計(jì)數(shù)、血生化（包括血磷）。

　　壞死性筋膜炎

　　曾報(bào)告罕見(jiàn)的包括會(huì)陰在內(nèi)的壞死性筋膜炎病例， 部分為致死性。 出現(xiàn)壞死性筋膜炎的患者應(yīng)終止舒尼替尼治療，并立即接受適當(dāng)?shù)闹委煛?/span>

　　蛋白尿

　　曾報(bào)告蛋白尿和罕見(jiàn)的腎病綜合征病例， 推薦進(jìn)行基線和定期尿分析， 根據(jù)臨床指征進(jìn)行24小時(shí)的尿蛋白后續(xù)測(cè)定， 監(jiān)控患者蛋白尿發(fā)展或加重。 對(duì)中度到重度蛋白尿患者持續(xù)舒尼替尼治療的安全性，尚未系統(tǒng)評(píng)估。對(duì)腎病綜合征患者或降低劑量后尿蛋白≥3 g仍重復(fù)出現(xiàn)的患者，終止舒尼替尼治療。

　　低血糖癥

　　舒尼替尼已與有癥狀的低血糖癥有關(guān)， 而低血糖癥可能導(dǎo)致意識(shí)喪失， 或需要住院治療。在臨床試驗(yàn)中， 使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期腎細(xì)胞癌 （RCC）患者，和約10%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的患者發(fā)生低血糖。對(duì)于使用舒尼替尼治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常并非發(fā)生在所有經(jīng)歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴(yán)重。應(yīng)在舒尼替尼治療中和停藥后，定期檢查血糖水平。評(píng)估是否需要調(diào)整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響

　　未進(jìn)行過(guò)有關(guān)本品對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究。 應(yīng)告知患者在使用舒尼替尼治療期間可能會(huì)頭暈。

　　海得康專(zhuān)注正規(guī)海外醫(yī)療，幫助中國(guó)患者搭建海外醫(yī)藥橋梁！

　　“海得康”品牌創(chuàng)立于2015年9月，是一家專(zhuān)業(yè)的海外醫(yī)療服務(wù)咨詢機(jī)構(gòu)，為中國(guó)患者提供專(zhuān)業(yè)、高品質(zhì)、可信賴的一站式醫(yī)療咨詢服務(wù)。公司由多年醫(yī)藥背景的海歸人員創(chuàng)辦，并獲得了“北京市海外學(xué)人中心留學(xué)生創(chuàng)業(yè)基金”和“中關(guān)村國(guó)家自主創(chuàng)新示范區(qū)海外人才創(chuàng)業(yè)支持資金”。咨詢電話：400-001-9769，微信號(hào)：hdk4000019769。

　　海得康特別提示：

　　海得康不賣(mài)藥，使用處方藥前應(yīng)向醫(yī)生咨詢，請(qǐng)通過(guò)正規(guī)公司、出國(guó)就醫(yī)等方式獲取藥物，以免通過(guò)非法途徑買(mǎi)到假冒、過(guò)期、回收藥物，耽誤疾病治療。