【藥品名稱】

　　通用名稱：富馬酸丙酚替諾福韋片

　　商品名稱：韋立得

　　英文名稱：Tenofovir alafenamide Fumarate Tablets (TAF)

　　拼音全碼：FuMaSuanBingFenTiNuoFuWeiPian(WeiLiDe)(TAF)

　　【性 狀】

　　本品為黃色、圓形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或類白色。片劑直徑 8 mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。

　　【適應癥/功能主治】

　　富馬酸丙酚替諾福韋片適于治療成人和青少年（年齡 12 歲及以上，體重至少為 35 kg）慢性乙型肝炎（參見【藥理毒理】）。

　　【規(guī)格型號】

　　25mg*30s

　　【用法用量】

　　應當由具備慢性乙型肝炎管理經驗的醫(yī)生開始治療。

　　成人和青少年（年齡為 12 歲及以上且體重至少為 35 kg）：每日一次，一次一片。口服。需隨食物服用。

　　漏服劑量

　　如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時間不足 18 小時，則患者應盡快服用一劑，并恢復正常給藥時間。如果已超過通常服藥時間 18 小時以上，則患者不應服用漏服藥物，僅應恢復正常給藥時間。

　　如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后 1 小時內嘔吐，則該患者應再服用一片。

　　如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過 1 小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。

　　特殊人群

　　老年人

　　無需針對年齡為 65 歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整（參見【藥理毒理】）。

　　腎功能損害

　　對于肌酐清除率 (CrCl) 估計值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年（年齡至少為12歲，并且體重至少為 35 kg）或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。

　　在進行血液透析當天，應在血液透析治療完成后給予富馬酸替諾福韋片（參見【藥理毒理】）。

　　對于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦（參見【藥理毒理】）。

　　肝功能損害無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整（參見【注意事項】和參見【藥理毒理】）。

　　兒童人群

　　尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在 12 歲以下或體重 < 35 kg 的兒童中的安全性和療效。尚無可用數據。

　　【不良反應】

　　海外患者的安全性特征總結

　　不良反應評估基于 2 項對照 3 期研究中的匯總安全性數據，研究中 866 名HBV 感染患者以雙盲方式接受丙酚替諾福韋 25 mg 每日一次治療至第 96 周（盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為 104 周）。最常報告的不良反應為頭痛 (12%)、惡心 (6%) 和疲勞 (6%)。第 96 周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在雙盲期第 96 周至第 120 周，在接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應（參見【藥理毒理】）。

　　不良反應總結表

　　在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)現(xiàn)了以下藥品不良反應（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應。頻率界定如下：非常常見 (≥ 1/10)、常見（≥ 1/100 至 < 1/10）、少見（≥ 1/1,000 至 < 1/100）、罕見（≥ 1/10,000 至<1/1,000）或極罕見 (< 1/10,000)。

　　系統(tǒng)器官分類

　　頻率 不良反應

　　胃腸道疾病

　　常見 腹瀉、嘔吐、惡心、腹痛、腹脹、腸胃脹氣

　　全身性疾病與用藥部位狀況

　　常見 疲勞

　　神經系統(tǒng)疾病

　　非常常見 頭痛

　　常見 頭暈

　　皮膚及皮下組織疾病

　　常見 皮疹、瘙癢癥

　　肝膽疾病

　　常見 丙氨酸氨基轉移酶增加

　　肌肉骨骼和結締組織疾病

　　常見    關節(jié)痛

　　中國大陸患者的安全性特征總結

　　中國大陸患者的不良反應評估基于 2 項 3 期研究（研究中 227 名中國大陸 HBV感染患者接受了 25 mg 每日一次丙酚替諾福韋治療）中至第 96 周分析的安全性數據。中國大陸 HBV 感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與 在海外2 項 3 期研究中觀察到的安全性特征基本一致。

　　中國大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。

　　疑似不良反應的報告

　　藥品批準后疑似不良反應的報告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測使用該藥品的效益/風險平衡。在中國，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應。

　　【禁 忌】

　　對活性成分或以下所列任一賦形劑過敏：α乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和氧化鐵黃。

　　【注意事項】

　　1、肝炎惡化

　　停止治療后突發(fā)

　　警告：已有報告指出，停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了肝炎急性加重的情況（通常與血漿中 HBV DNA 水平升高相關）。大部分病例屬于自限型，但嚴重加重的情況（包括致命性結局）可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應在停止乙型肝炎治療至少6 個月內，通過臨床和實驗室隨訪定期進行肝功能監(jiān)測。如果合適，可能需要恢復乙型肝炎治療。

　　在進展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因為治療后肝炎加重可能導致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝病突發(fā)尤其嚴重，有時甚至致命。

　　治療期間突發(fā)

　　慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清 ALT 增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償的風險可能更高，因此，應在治療期間加以嚴密監(jiān)測。

　　2、HBV 傳播

　　必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預防通過性接觸或血液污染的方式傳播

　　HBV 的風險。必須繼續(xù)采取適當預防措施。

　　3、失代償性肝病患者

　　對于患有失代償性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 評分 > 9（即 C 級）的HBV 感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數據。這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測此患者人群的肝膽和腎臟各項指標和參數（參見【藥理毒理】）。

　　4、乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大

　　單獨使用核苷類似物（包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物）治療或聯(lián)用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。

　　5、腎功能損害

　　肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者

　　在 CrCl ≥ 15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl < 15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動力學數據和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療 CrCl < 30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性數據。

　　不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于 CrCl < 15 mL/min 且未接受血液透析的患者（參見【用法用量】）。

　　6、腎毒性

　　無法排除丙酚替諾福韋給藥導致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風險（請參見【藥理毒理】）。

　　7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者

　　尚無關于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數據。應遵循關于丙型肝炎治療的聯(lián)合用藥指南（參見【藥物相互作用】）。

　　8、乙型肝炎和 HIV 合并感染

　　由于存在出現(xiàn) HIV 耐藥性的風險，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于 HIV-1 感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應為所有 HBV 感染患者進行HIV 抗體檢測，如果為陽性，應使用為合并感染 HIV-1 的患者推薦的相應抗逆轉錄病毒聯(lián)合方案。

　　9、與其他藥品合用

　　富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的產品合用。

　　10、乳糖不耐受

　　富馬酸丙酚替諾福韋片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應服用此藥品。

　　11、對駕駛及操作機械能力的影響

　　富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。應該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報告。

　　【兒童用藥】

　　尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在 12 歲以下或體重 < 35 kg 的兒童中的安全性和療效。尚無可用數據。

　　【老年患者用藥】

　　無需針對年齡為 65 歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整（參見【藥理毒理】）。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　妊娠

　　尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數據或此類數據非常有限（不足 300 例妊娠結局）。不過，大量關于孕婦的數據（超過 1000 例暴露結局）表明未出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋酯相關的畸形或胎兒/新生兒毒性。

　　關于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響（參見【藥理毒理】）。

　　如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。

　　哺乳

　　尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。但是，動物研究結果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。

　　不能排除對哺乳期兒童的風險。因此，哺乳期間不應使用富馬酸丙酚替諾福韋片。

　　生育力

　　尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力的相關數據。動物研究未表明丙酚替諾福韋會對生育力產生有害影響。

　　【藥物相互作用】

　　僅在成人中進行了相互作用研究。

　　富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用。

　　可能影響丙酚替諾福韋的藥品

　　丙酚替諾福韋由 P-gp 和乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 轉運。預計 P-gp 誘導劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效。

　　富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制 P-gp 和/或 BCRP 的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。

　　在體外，丙酚替諾福韋是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。丙酚替諾福韋的體內分布可能會受到 OATP1B1 和/或 OATP1B3 活性的影響。

　　丙酚替諾福韋對其他藥品的影響

　　在體外，丙酚替諾福韋不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的抑制劑。在體內，其也并非 CYP3A 的抑制劑或誘導劑。

　　在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶 (UGT) 1A1 的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他 UGT 酶的抑制劑。

　　【藥物過量】

　　如果發(fā)生藥物過量，則必須監(jiān)測患者是否有毒性跡象（參見不【不良反應】）。

　　富馬酸丙酚替諾福韋片藥物過量的治療需要采取一般支持性措施，包括監(jiān)測生命體征以及觀察患者的臨床狀態(tài)。

　　替諾福韋可通過血液透析有效清除，提取系數約為 54%。尚不清楚腹膜透析是否能夠去除替諾福韋。

　　【藥理毒理】

　　藥理作用

　　作用機制

　　丙酚替諾福韋是替諾福韋的一種亞磷酰胺藥物前體（2'-脫氧腺苷一磷酸類似物）。丙酚替諾福韋通過被動擴散以及肝臟攝取性轉運體 OATP1B1 和 OATP1B3 進入原代肝細胞。在原代肝細胞內丙酚替諾福韋主要通過羧酸酯酶1進行水解以形成替諾福韋。細胞內替諾福韋隨后經過磷酸化，形成藥理學活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋借助 HBV 逆轉錄酶整合嵌入病毒 DNA（這會導致 DNA 鏈終止），從而抑制 HBV 復制。

　　替諾福韋對乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV-1 和 HIV-2）有特異性活性。基于包括線粒體 DNA 分析在內的多項試驗，二磷酸替諾福韋是哺乳動物 DNA 聚合酶（包括線粒體 DNA 聚合酶 γ）的一種弱抑制劑，且在體外無線粒體毒性跡象。

　　抗病毒活性

　　在 HepG2 細胞中評估了丙酚替諾福韋對一組代表基因型 A-H 的 HBV 臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的 EC50（50% 有效濃度）值范圍為 34.7 至 134.4 nM，EC50 總體平均值為 86.6 nM。HepG2 細胞中的 CC50（50% 細胞毒性濃度）> 44400 nM。

　　耐藥性

　　在對接受富馬酸丙酚替諾福韋片治療的海外患者進行的匯總分析中，針對出現(xiàn)病毒學突破（HBV DNA < 69 IU/mL 之后連續(xù) 2 次隨訪的 HBV DNA ≥ 69 IU/mL，或相對于最低值 HBV DNA 增加 1.0 log10 或以上）的患者、HBV DNA ≥ 69 IU/mL 的患者（僅第96周）或在第24周或之后提前停藥時HBV DNA ≥ 69 IU/mL 的患者，執(zhí)行了配對基線和治療。

　　交叉耐藥性

　　在 HepG2 細胞中評估了丙酚替諾福韋對一組含核苷（酸）逆轉錄酶抑制劑突變的分離株的抗病毒活性。表達與拉米夫定耐藥性相關的 rtV173L、rtL180M 和 rtM204V/I 取代的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感（EC50 變化倍數 < 2）。表達與恩替卡韋耐藥性相關的 rtL180M、rtM204V + rtT184G、rtS202G 或 rtM250V 取代的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。表達與阿德福韋耐藥性相關的 rtA181T、rtA181V 或 rtN236T 單突變的 HBV 分離株仍對丙酚替諾福韋敏感；但是，表達 rtA181V + rtN236T 的HBV 分離株顯示對丙酚替諾福韋的敏感性降低（EC50 變化倍數為 3.7）。尚不清楚這些取代的臨床相關性。

　　非臨床毒理學

　　在大鼠和犬中進行的非臨床研究顯示骨骼和腎臟是主要的毒性靶器官。在替諾福韋暴露量至少是丙酚替諾福韋給藥后預計暴露量的四倍時，在大鼠和犬中觀察到BMD 降低這一骨骼毒性。在丙酚替諾福韋和替諾福韋暴露量分別約是丙酚替諾福韋給藥后預計暴露量的 4 和 17 倍時，在犬眼部出現(xiàn)了極輕微的組織細胞浸潤。

　　在常規(guī)遺傳毒性分析中丙酚替諾福韋無致突變性或致染色體斷裂性。

　　與富馬酸替諾福韋酯相比，丙酚替諾福韋給藥后，大鼠和小鼠中的替諾福韋暴露量較低，所以僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了致癌性研究和大鼠圍產期-產后研究。使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）進行的致癌可能性常規(guī)研究與使用替諾福韋酯（富馬酸鹽形式）或丙酚替諾福韋進行的生殖和發(fā)育常規(guī)研究顯示對人類無特殊危害。在大鼠和兔中進行的生殖毒性研究顯示對交配、生育力、妊娠或胎仔參數無影響。但是，在母體毒性劑量下的圍產期-產后毒性研究中，富馬酸替諾福韋酯降低了幼仔的活力指數和體重。對小鼠進行的長期經口給藥致癌性研究顯示，十二指腸腫瘤發(fā)病率較低，認為這可能與在 600 mg/kg/天的高劑量下胃腸道藥物局部濃度較高相關。尚未確定小鼠腫瘤形成的機制及對于人類的潛在相關性。

　　【藥代動力學】

　　藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑；ATC 代碼：J05AF13。

　　吸收

　　向空腹狀態(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經口給予富馬酸替諾福韋片后，約在給藥后 0.48 小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值。基于 3 期海外 CHB 受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋 (N=698) 和替諾福韋 (N=856) 的平均穩(wěn)態(tài) AUC0-24 分別為0.22 μg·hr/mL 和 0.32 μg·hr/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài) Cmax 分別為 0.18 和 0.02 μg/mL。相對于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加 65%。

　　基于 3 期中國大陸 CHB 受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋 (N=180) 和替諾福韋 (N=225) 的平均穩(wěn)態(tài) AUC0-24 分別為 0.17 μg·hr/mL 和 0.26 μg·hr/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài) Cmax 分別為 0.18 和 0.02 μg/mL。

　　分布

　　臨床試驗期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結合率約為 80%。替諾福韋與人血漿蛋白的結合率低于 0.7%，且在 0.01-25 μg/mL 的范圍內與濃度無關。

　　生物轉化

　　代謝是人體內丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例 > 80%。體外研究已表明，丙酚替諾福韋通過肝細胞內的羧酸酯酶-1 以及 PBMC 和巨噬細胞內的組織蛋白酶 A 代謝為替諾福韋（主要代謝產物）。在體內，丙酚替諾福韋在細胞內水解形成替諾福韋（主要代謝產物），后者經磷酸化后形成活性代謝產物二磷酸替諾福韋。

　　在體外，丙酚替諾福韋不會由 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或CYP2D6 代謝。極少量的丙酚替諾福韋被 CYP3A4 代謝。

　　消除

　　完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量 < 1%。丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51 和 32.37 小時。替諾福韋由腎臟通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式從體內消除。

　　線性/非線性

　　在 8 至 125 mg 劑量范圍內，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。

　　特殊人群中的藥代動力學

　　年齡、性別和族群

　　已確定根據年齡或族群列出的藥代動力學未出現(xiàn)臨床相關差異。未將根據性別列

　　出的藥代動力學差異視為具有臨床相關性。

　　肝功能損害

　　在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應值。經蛋白結合率調整后，重度肝功能損害患者與肝功能正常患者中的未結合（游離）丙酚替諾福韋血漿濃度相似。

　　腎功能損害

　　在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者（CrCl 估計值 > 15 但 < 30 mL/min）之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學的臨床相關差異。

　　兒童人群

　　在接受丙酚替諾福韋 (10 mg) 給藥（接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復合片劑 (E/C/F/TAF; Genvoya)）的未接受過治療的 HIV-1 感染青少年中，評估了丙酚替諾福韋和替諾福韋的藥代動力學。在 HIV-1 感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋的藥代動力學存在臨床相關差異。

　　【貯 藏】

　　30°C以下保存

　　【包 裝】

　　高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶，使用帶感應活性鋁箔內襯的聚丙烯連續(xù)螺紋防兒童開啟瓶蓋密封。每瓶均含硅膠干燥劑和聚酯棉塞。

　　提供以下包裝規(guī)格：每盒內含有 1 瓶，每瓶含 30 片薄膜衣片。

　　【有 效 期】

　　24 月

　　【批準文號】

　　H20180060

　　【生產企業(yè)】

　　Patheon Inc.