肺癌三代靶向藥奧希替尼（泰瑞沙）耐藥后怎么辦？很多患者都在焦急期盼“一條明路”。以下將要呈現的20種方案是一些研究者和患者們在奧希替尼耐藥之路上的公開探索，有些僅僅是個人的嘗試經驗，甚至個別還只是體外細胞和動物實驗。

　　1.務必重視再次活檢。

　　奧希替尼的耐藥機制有很多種，活檢是獲得更多信息的有效手段。如果可能，組織活檢和血液活檢一起做可能幫助獲得更多信息。

　　2. 免疫治療仍有機會。

　　經歷多線靶向治療、化療后，腫瘤組織的PD-L1表達可能會提高， PD-L1高表達患者也許可從免疫治療中繼續獲益。

　　3. 多靶點靶向藥物作為選擇之一。

　　安羅替尼（已獲批的國產抗血管生成抑制劑）作為晚期肺癌三線治療方案的獲批，沒有具體要求患者此前的基因突變狀態以及此前的治療方式，按照適應癥來說二線奧希替尼治療耐藥后，作為三線治療選擇是在適應癥范圍內。

　　　4. 化療永遠是選擇之一。

　　當疾病快速進展或癥狀明顯時，化療可控制病情快速進展，至少能為嘗試其他試驗性治療方案爭取時間。

　　目前，腫瘤細胞針對奧希替尼“進化”出的路線，主要分兩類：

　　·原有的EGFR基因發生新的突變，導致奧希替尼不再有效，這種叫做EGFR依賴性耐藥；

　　·腫瘤出現新的增長途徑，包括產生其它新的突變（如HER2/BRAF）、新的生長通路等，稱為EGFR非依賴性耐藥。

　　依賴性耐藥——EGFR發生新的突變

　　EGFR變異類型包括：

　　① EGFR基因突變（如C797S）

　　② EGFR基因擴增或缺失

　　1. C797S突變

　　C797S突變是最常觀察到的繼發性EGFR突變，也叫做EGFR C797S。這個位點的突變可能直接導致奧希替尼藥物無法與EGFR突變結合，從而出現耐藥，以下介紹4種應對方案。

　　應對：

　　a. 奧希替尼+吉非替尼

　　研究發現，通常EGFR C797S突變對一代靶向藥物敏感，奧希替尼耐藥后可能出現T790M突變合并C797S突變。

　　b. EAI045+西妥昔單抗（愛必妥）

　　2017年著名雜志《Nature》發表研究顯示：在動物試驗研究中，觀察到EAI045+西妥昔單抗方案針對EGFR L858R，T790M及C797S三突變的動物模型具有抗腫瘤療效，具體在人體的臨床效果還有待進一步驗證。

　　c. Brigatinib（Alunbrig）+西妥昔單抗/ 帕尼單抗（維克替比）

　　2017年，《Nature Communication》雜志發表研究顯示：肺癌ALK靶向藥Brigatinib無論在體外細胞試驗還是動物模型中，對EGFR三突變（Exon19del/T790M/C797S）都具有抑制效果，并在聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗或帕尼單抗后，抑制腫瘤活性增強，成為臨床可嘗試的一個治療方案。不過目前尚無公開報道臨床應用案例。

　　　d. 其它EGFR基因突變

　　其他目前發現的奧希替尼后出現的耐藥EGFR突變還有如G796D/S/R，G796S/R，L792F/Y/H，C797S/G、L781Q等

　　應對：

　　目前尚無針對性的靶向藥物應對方法。

　　2. EGFR擴增及缺失

　　在一些奧希替尼耐藥患者中，同樣觀察到EGFR exon19缺失突變及野生型的基因擴增，發生率4%-35%不等，同時也有研究發現奧希替尼耐藥的腫瘤細胞EGFR蛋白低表達狀態（缺失）。

　　應對：

　　a. Rociletinib（三代靶向藥）+愛必妥或阿法替尼（吉泰瑞）+愛必妥

　　針對EGFR擴增情況，有報道認為Rociletinib（三代靶向藥）+愛必妥或阿法替尼（吉泰瑞）+愛必妥可能對EGFR基因野生型擴增導致的耐藥有效。

　　b. Navitoclax (ABT-263)

　　Navitoclax (ABT-263)是BCL-2家族的抑制劑，在體外細胞試驗和動物試驗內研究發現，針對奧希替尼類藥物逐漸不敏感的腫瘤細胞，該藥具有能增強這些抑制劑活性的作用。但目前尚無臨床數據報道。

　　非EGFR依賴性耐藥——腫瘤發生了EGFR之外的其它變化

　　1. ERBB2（HER-2）擴增：

　　最常見的旁路機制是ERBB2擴增，約占各種靶向藥物耐藥的10%~15%。

　　應對：

　　T-DM1（Trastuzumab emtansine ，Kadcyla）+奧希替尼

　　T-DM1是獲批用于乳腺癌的抗耦聯物藥物，目前僅僅在動物模型中顯示，T-DM1聯合奧希替尼可能針對HER2擴增所致的奧希替尼耐藥有效。但尚無有效的臨床證據證實在伴發ERBB2擴增的人群中加用HER-2靶向藥能改善療效。

　　2. MET擴增：

　　MET擴增見于不足5%的耐藥患者。MET擴增是目前肺癌靶向藥物研究比較熱門的靶點，迄今為止，尚無特異性針對MET擴增耐藥的針對性靶向藥物上市，但已有少數個案和研究報道發現，在此類人群中，聯用EGFR TKI和MET抑制劑可以獲得更好的治療效果，以下有5種嘗試。

　　應對：

　　a. 奧希替尼+克唑替尼

　　該組合療法有1例公開報道患者案例，患者是1名41歲男性患者，最初診斷為IV期非小細胞肺癌（腺癌），發現時為右肺腫塊伴胸腔內外淋巴結轉移。

　　患者的治療經歷，經歷6種治療方案（包括：厄洛替尼*20個月，Rociletinib*13個月，卡鉑+培美曲塞*7個月，厄洛替尼+培美曲塞*1周期，奧希替尼*6個月，奧希替尼+克唑替尼*6個月，整個過程約52個月）

　　在報道的最后一次治療中，經過網膜活檢，基因檢測發現EGFR基因 L858R和K806I依然存在，但T790M突變消失，MET擴增明顯。患者開始接受奧希替尼+克唑替尼聯合治療，患者的腹水和腹腔轉移情況一度消失，治療4個月時，一度出現腫瘤標志物CEA上市，經過克唑替尼加量（每日2次，每次200mg加至每次250mg），6個月后，全身和腦部的腫瘤病灶維持穩定。

　　b. 奧希替尼+ Savolitinib (Volitinib，沃利替尼)

　　奧希替尼+ Savolitinib聯合方案在2017年世界肺癌大會（18th WCLC）首次報道，其中有1組數據，共有30名患者，這些患者都接受過針對T790M突變（三代靶向藥物，包括奧希替尼）的治療，患者都出現MET擴增。

　　這些患者在接受奧希替尼+ Savolitinib聯合治療后，中心評審評估了25名患者的療效，腫瘤整體緩解率（ORR）為28%（當地評估30名患者，ORR 33%），有7名患者疾病穩定（疾病控制率DCR可達80%），緩解維持時間在2.2個月-9.6個月不等。

　　這可能是目前能找到的針對MET擴增型耐藥治療的患者數量最大的臨床研究。

　　c. 奧希替尼+SGX523

　　SGX523也是一種c-MET抑制劑，動物模型中顯示該聯合療法能控制腫瘤生長。

　　d. 克唑替尼

　　有1例病案報道。患者為1名73歲女性，診斷為IV期非小細胞肺癌（腺癌），基因檢測為19號外顯子缺失突變。

　　患者在厄洛替尼治療及化療治療進展后，接受了活檢發現T790M突變，加入奧希替尼的臨床試驗（AURA2研究），獲得部分緩解（PR），維持9個月。

　　患者接受再次活檢發現新出現MET擴增，且T790M突變在奧希替尼治療后明顯減少。隨及患者接受單藥克唑替尼治療，在開始14天內，患者氣短等癥狀明顯緩解，1個月后檢查腫瘤穩定，但在治療6周后患者因為嚴重下肢水腫和乏力暫停用藥。

　　e. Capmatinib+阿法替尼

　　Capmatinib是一種c-MET抑制劑，動物模型中顯示該聯合療（同時針對c-MET和HER2）能控制腫瘤生長。

　　3. 其它耐藥機制的研究：

　　旁路機制，包括BRAF、PIK3CA、KRAS、PTEN丟失、NF-1丟失、CRKL擴增；其余基因表達上調，包括IGF1R、FGFR、肝細胞生長因子、MET配體等。

　　應對：

　　a. 奧希替尼+Encorafenib（BRAF抑制劑）

　　Encorafenib是一款還未上市的BRAF抑制劑，目前已上市的BRAF抑制劑包括達拉非尼（Tafinlar）和維莫非尼（佐博伏）。

　　關于該組合方案，有1例公開發表的來自臺灣的臨床報道，患者是42歲男性，在2010年針對為IV期非小細胞肺癌（腺癌），由于多發骨轉移，接受了局部姑息性放療，基因檢測發現21號外顯子突變（L858R突變）。

　　患者先后接受了培美曲塞+順鉑，厄洛替尼，吉非替尼，吉西他濱4種治療，直至2014年，疾病進展，再次活檢發現19號外顯子和T790M突變，隨機加入奧希替尼臨床試驗，腫瘤部分緩解（PR），疾病維持13個月。

　　再次活檢發現，腫瘤的突變變成了“19號外顯子+T790M+BRAF V600E”三突變，但可惜患者在疾病進展后1個月過世，未接受BRAF抑制劑治療。只是取出患者胸腔積液里的細胞，進行體外培養試驗中發現，奧希替尼+Encorafenib針對這類耐藥細胞具有抑制作用。

　　盡管許多旁路通路的激活尚無針對有效的治療方案，但是其并常常以一種伴隨突變的形式伴隨著T790M出現，進而可能影響著Osimertinib的療效，通常的選擇方案都是奧希替尼聯合使用例如：

　　·針對KRAS突變采用奧希替尼+曲美替尼（Trametinib）或奧希替尼+司美替尼（Selumetinib）等。

　　·針對SFK/FAK通路激活，采用奧希替尼聯合SFK抑制劑（PP2, 達沙替尼/dasatinib, 伯舒替尼/bosutinib 及saracatinib）或FAK抑制劑（PF573228）；

　　·針對Hedgedog通路活化，采用奧希替尼+Sonidegib（商品名：Odomzo）方案。

　　·針對EPHA2表達耐藥，ALW-II-41-27在體外細胞試驗中證實有一定抑制效果。

　　但目前以上方案都尚處于體外細胞試驗階段或動物模型研究階段，臨床具體用在患者身上的療效還沒有報道。 

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