近日，科學(xué)家們對AZD9291耐藥位點又有了新的發(fā)現(xiàn)：

　　AZD9291通過與C797氨基酸共價鍵結(jié)合，選擇性針對 EGFR 敏感突變及 T790M 耐藥突變，是用于 NSCLC 患者治療的第三代 EGFR-TKI 藥物。在AURA及AURA3研究中，針對T790M突變患者，接受奧希替尼治療均取得了很好的療效。研究顯示：奧希替尼組的T790M陽性患者其中位PFS（10.1m VS 4.4 m）及客觀緩解率（71% VS 31%）均顯著高于鉑類+培美曲塞治療組。

　　但耐藥是不可避免的，目前已發(fā)現(xiàn)的奧希替尼的耐藥機制有以下幾種：

　　1、EGFR本身位點突變，像C797S、L861Q突變；

　　2、下游信號通路激活，像BRAF V600E和PIK3CA E545K 突變；

　　3、旁路信號激活，像ERBB2 和 MET 擴增。今年上海肺科醫(yī)院公布了國內(nèi)首例奧希替尼耐藥的患者，發(fā)現(xiàn)了新的EGFR耐藥位點：G796D。

　　研究實例

　　該患者是一名56歲的Ⅳ期女性肺腺癌患者，并且具有多處遠端腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，下面是該患者的整個治療史：

　　首先該患者接受多線化療治療及吉非替尼治療，疾病進展后行基因檢測，發(fā)現(xiàn)有T790M突變。繼而接受奧希替尼治療，6.5個月后，疾病進展，隨后進行放射治療。

　　為了找出患者對奧希替尼的潛在耐藥原因，研究者選取了三個時間點（pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD）采集血液得到血漿樣本，通過NGS測序發(fā)現(xiàn)：在pre-gefitinib的樣本中檢測到4.28%的L858R，有意思的是還檢測到0.61%的G796D；在gefitinib PD的樣本中檢測到1.85%的T790M，與組織結(jié)果一致；在osimertinib PD的樣本中未檢測到L858R及T790M突變，但G796D的突變含量從0.61%增加到1.91%。

　　數(shù)據(jù)中可以看出G796D是對奧希替尼耐藥的一個新生突變（de novo  mutation）。并且從三個時間點的血漿中L858R、T790M、G796D的變化來看，G796D是獨立于T790M和L858R的突變位點。

　　為了確認G796D突變對奧希替尼的耐藥作用，研究者又進行了體外實驗，探究奧希替尼對攜帶不同突變類型的Ba/F3細胞株的GI50，研究結(jié)果顯示：對于L858R或L858R/T790M突變，奧希替尼的GI50為30-40nM，而對于G796D突變的GI50為1.5-2μm，增大了50倍。

　　另外從上表中可以看出G796D突變對吉非替尼也是有一定的耐受作用，這也是研究者得到的結(jié)論，但為什么gefitinib PD的血漿樣本中沒有檢測到G796D呢？研究者推斷可能是因為G796D突變位點相對于L858R/T790M較溫和，因此在吉非替尼產(chǎn)生耐藥時主要以L858R和T790M突變?yōu)橹鳎�當L858R/T790M被奧希替尼抑制以后，G796D才大量出現(xiàn)。

　　同時該研究也揭示了G796D突變對奧希替尼的耐藥機制：是因為G796D突變導(dǎo)致奧希替尼與C797共價結(jié)合的空間位阻。突變的D796殘基的親水側(cè)鏈CH2COOH插入奧希替尼的多脂中心結(jié)構(gòu)，或者是將奧希替尼擠出目前的結(jié)合位置，或者是將結(jié)合環(huán)扭曲影響鉸鏈結(jié)合，從而影響奧希替尼與激酶區(qū)的緊密結(jié)合，產(chǎn)生耐藥。

　　海得康提醒廣大患者朋友們：如果為了追求短期藥效而盲目的使用原料藥，很容易產(chǎn)生巨大的副作用，皮疹腹瀉這些不說，還容易引起其它器官的并發(fā)癥，且由于原料藥藥效的不穩(wěn)定更會在短時間內(nèi)出現(xiàn)耐藥。這樣的服用工業(yè)原料藥的患者在耐藥后其它藥物幾乎不會再產(chǎn)生作用，等于是加速了患者的死亡，無異于“飲鴆止渴”。如何延緩azd9291耐藥？就是服用質(zhì)優(yōu)價廉的仿制藥！

　　海得康醫(yī)學(xué)顧問表示，近年來，海外代購藥品發(fā)展迅猛，越來越多的消費者和商家加入藥品代購行列，一盒藥，不僅僅是幾十粒的膠囊，還是一個家庭的血汗和對家人生命延續(xù)的希望。任何人，都不應(yīng)該，也沒有權(quán)利把已經(jīng)深受病痛折磨的患者當成任憑宰割的綿羊。我們極其痛恨任何欺騙患者的行為！

　　海得康過去、現(xiàn)在和未來，都只會為患者提供國外確實已經(jīng)上市藥品（國外藥監(jiān)局網(wǎng)站可查到的藥品）的咨詢服務(wù)，不會推薦任何未經(jīng)科學(xué)驗證的藥品和治療手段。對于切實需要使用海外最新藥物的患者，我們強烈地建議患者親自出國就醫(yī)購藥。 

　　海得康與印度首都新德里的Fortis富通醫(yī)院和印度mylan邁蘭制藥公司建立了官方合作關(guān)系，所有藥品質(zhì)量有保障，讓患者放心。

　　海得康專注嚴肅醫(yī)療，旨在為中國患者提供全球已上市藥品的咨詢，選擇更新更有效的治療手段和藥物。如有疑問，可咨詢海得康醫(yī)學(xué)顧問：400-001-9763，010-67385800，微信：headkonhdk。