肺癌患者基因檢測中突變概率最大的是kras突變，但是該靶點的藥物國內暫未上市，很多醫院給患者們做基因檢測的時候，很容易忽略該項。最常給患者們做的檢測項目就是EGFR，該項的突變概率僅次于kras突變，并且該靶點的藥物也比較多。

　　還有很大一部分患者，沒有發生EGFR突變，那么接下來會有部分醫院醫師，直接建議做ALK檢測了（事實上，這種單項基因檢測真是很不建議，太浪費錢了，應當一次性多檢測幾項，在省一部分費用的同時也節省了等待的時間）。

　　ALK，該項基因的突變也被稱為黃金突變。用于該靶點的靶向藥物有克唑替尼、色瑞替尼、艾樂替尼、勞拉替尼、Brigatinib（AP26113）等，其中克唑替尼是一線用藥。

　　那么大家也知道ROS1基因突變也是首選克唑替尼的，那么疑問就來了，ROS1突變的患者在克唑替尼耐藥后，可以按照ALK靶點的藥物，將治療進行下去嗎？

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　　本次內容，主要介紹一下ROS1融合突變及其靶向藥。

　　ROS1基因也是肺癌中經常被提及的基因突變，但是其突變頻率并不是特別高，在非小細胞肺癌里的突變頻率為1%-2%。，ROS1的患者群與ALK突變的患者擁有一些共同的特征，患者的特點是年輕、非吸煙、亞裔、進展較快。盡管ROS1融合突變也在肺大細胞癌、鱗狀細胞癌里被鑒定出來過，但是ROS1主要是存在于肺腺癌中。

　　ROS1基因與其他驅動基因突變是不共存的，一項涵蓋1073個樣本的研究表明ROS1與EGFR、ALK等突變互斥，沒有發現他們共同存在。

　　由于ROS1突變與ALK的相似性，研究者很容易想到使用ALK的抑制劑去嘗試治療ROS1的突變。

　　2014年公布的臨床研究數據表明，50名患者每日兩次口服250mg克唑替尼，客觀應答率（ORR）為72%，包含3例患者完全緩解（CR），33例患者部分緩解（PR）。相比ALK突變，ROS1患者使用克唑替尼的反應持續時間更長，達到17.6個月，中位無進展生存期（PFS）為19.2個月，因此專家推出克唑替尼對ROS-1的抑制要強于ALK，而且ROS1陽性突變的患者預后相對較好。

　　美國FDA于2016年3月11日批準將克唑替尼用于治療ROS1突變的轉移性非小細胞肺癌患者。也是第一個FDA批準的ROS1陽性的靶向藥物。

　　但是克唑替尼治療ROS1陽性的患者也不可避免為會產生耐藥，耐藥后一般如何解決？

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　　ROS1患者在克唑替尼使用的其中一個耐藥機制是EGFR的代償性高表達（表達量為2.6倍），這個在腫瘤細胞系中獲得了驗證，同時使用EGFR的靶向藥物吉非替尼或西妥昔單抗聯合克唑替尼，可以起到協同抑制的作用。

　　另外也有文獻報道KRAS、NRAS等也對ROS1陽性的患者使用克唑替尼耐藥，從腫瘤細胞的進化考慮，ROS1對克唑替尼的耐藥原因會是比較復雜的，也比較難以預測。因此究竟是什么原因耐藥，一定要徹底進行檢測明確。推薦什么類型的靶向藥物，必須有一定的文獻或臨床數據支持。

　　那么有其他的靶向藥可以用于ROS1耐藥后的靶向藥嗎？

　　ALK和ROS1的激酶活性區域有70%的相似性，因此ALK的抑制劑很多是可以用于ROS1的治療的，克唑替尼這個藥物也就是這么誤打誤撞地搞出來的。但是有些靶向藥是有抑制效果但不都是。

　　克唑替尼、色瑞替尼（LDK378）、AP26113對ROS1-CD74的抑制效果很不錯。但艾樂替尼（CH5424802）沒有顯示出具有抑制活性，這個是要注意的，因為艾樂替尼在ALK中和克唑替尼的頭對頭臨床試驗效果很好，但是這并不能完全復制到ROS1陽性的患者上，最起碼不能復制到CD74-ROS1的融合突變的患者上。

　　所以，總結下來，對于ROS1突變的患者克唑替尼耐藥后，有色瑞替尼和Brigatinib（AP26113）可以選擇，相信后續會有更多的靶向藥會通過臨床試驗證實也可以用于該突變的耐藥機制。

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