1非小細(xì)胞肺癌

　　非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床研究中，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC經(jīng)治患者和其他患者中均顯示出較高的活性。

　　nivolumab治療NSCLC經(jīng)治患者，可以使總緩解率達(dá)到17%，緩解的持續(xù)時(shí)間可以達(dá)到18個(gè)月以上。

　　pembrolizumab(Keytruda)的總緩解率可達(dá)到21%。因此表達(dá)PD-L1的腫瘤對(duì)這些藥物更加敏感，但是在PD-L1陰性的患者中也有緩解的情況。

　　2黑色素瘤

　　Weber等[20]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示單藥nivolumab（Opdivo）治療晚期黑色素瘤患者獲得的平均疾病進(jìn)展時(shí)間是ipilimumab（yervoy）的兩倍多(6.9個(gè)月vs.2.9個(gè)月)

　　且當(dāng)nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用時(shí)患者受益較大(11.5個(gè)月)。同樣聯(lián)合治療使患者獲得的緩解率極大地提高為57.6%，單藥nivolumab為43.7%，而單藥ipilimumab的緩解率僅為19%。

　　一項(xiàng)新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-006)結(jié)果顯示，keytruda治療2周和3周最常見的不良反應(yīng)比較得出：疲勞(20.9%vs.19.1%)，腹瀉(16.9%vs.14.4%)，臉紅(14.7%vs.13.4%)和瘙癢(14.4%vs.14.1%)。ipilimumab治療最常見的不良反應(yīng)是瘙癢(25.4%)，腹瀉(22.7%)和疲勞(15.2%)。結(jié)果表明keytruda的治療效果優(yōu)于ipilimumab[22]。

　　3晚期霍奇金淋巴瘤

　　一項(xiàng)nivolumab（Opdivo）治療霍奇金淋巴瘤(HL)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示，nivolumab的安全性較好，治療過程中未出現(xiàn)危及生命的不良反應(yīng)或治療相關(guān)死亡[23]。

　　23例復(fù)發(fā)難治HL患者中(有87%的患者既往經(jīng)3種以上治療失敗，包括干細(xì)胞移植和Adcetris)，經(jīng)nivolumab治療后，總緩解率為87%(20/23)，完全緩解率為17%(4/23)。可見PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑可以調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)來識(shí)別并殺死某些類型的血癌細(xì)胞。

　　另一項(xiàng)keytruda的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，目前對(duì)已獲批藥物均無治療效果的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受keytruda和opdvio治療后，能夠達(dá)到完全緩解。

　　4肝癌

　　一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明nivolumab在進(jìn)展期肝癌中安全有效[25]。研究中75%的患者接受過全身治療，包括68%的患者接受過索拉非尼的既往治療。

　　在42例可評(píng)價(jià)患者中，8例(19%)在接受nivolumab治療后獲得緩解(腫瘤縮小30%以上)。其中4例取得了12個(gè)月的持續(xù)緩解，1年的總生存率為62%。病情穩(wěn)定者占48%，最長(zhǎng)的可達(dá)17個(gè)月。

　　nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染者中也非常安全，因此HBV與HCV感染似乎不是治療效果的一個(gè)決定因素。

　　5乳腺癌

　　Cimino-Mathews等[26]在2015 AACR年會(huì)上指出，MPDL3280A在晚期三陰性乳腺癌中表現(xiàn)出了持久的療效。

　　研究共納入54例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌受試者，每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有21個(gè)可評(píng)估療效的受試者中，免疫細(xì)胞的PD-L1水平達(dá)到或超過5%。總體有效率為19%，24周無進(jìn)展生存為27%。其中完全緩解2例，部分緩解2例，有3例患者在停藥之后仍然維持了緩解。

　　6直腸癌

　　Le等[27]一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在41例晚期癌癥患者中有10例直腸癌患者檢測(cè)示基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷，采用keytruda治療后40%患者有腫瘤縮小，而包括胃癌、小腸癌和卵巢癌在內(nèi)有錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的應(yīng)答率高達(dá)71%。

　　7卵巢癌

　　2015 ASCO年會(huì)上2項(xiàng)研究結(jié)果指出，針對(duì)PD-1和PD-L1的單克隆抗體對(duì)于既往治療過的進(jìn)展期卵巢癌顯示出抗癌活性。

　　一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究中，75例難治性或復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者接受了靜脈ave-lumab注射治療，病情穩(wěn)定率為44%，疾病控制率為54.7%。14.7%的患者腫瘤縮小≥30%，包括2例透明細(xì)胞癌。臨床相關(guān)的3級(jí)和4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為8%，未發(fā)生4級(jí)或5級(jí)不良事件[28]。

　　pembrolizumab安全性好，毒性低，無治療相關(guān)死亡，也未出現(xiàn)因治療相關(guān)不良事件而停藥的病例，表明PD-1抑制劑pembrolizumab深度治療后PD-1陽性的患者有效率較高。

　　8惡性胸膜間皮瘤

　　一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究表明，在25例胸膜間皮瘤患者中，接受keytruda治療后總緩解率(ORR)為28%，且48%的患者病情穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到76%。因此keytruda治療惡性胸膜間皮瘤疾病具有較好的療效。

　　9頭頸腫瘤

　　一項(xiàng)納入132例患者的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)pembrolizumab對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸癌有效，132例患者中57%出現(xiàn)了腫瘤退縮，客觀緩解率為24.8%[31]。無論HPV感染狀態(tài)如何，患者均可從免疫治療中獲益。目前，兩項(xiàng)比較復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸癌與標(biāo)準(zhǔn)治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行之中。

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