近年來針對肺癌驅動基因的分子靶向治療藥物不斷面世，極大改善和提高了晚期NSCLC患者的生活質量和生存。尤其自2015年Nivolumab被美國FDA批準用于NSCLC治療后，肺癌免疫治療新時代的序幕由此掀開。在不足兩年時間內，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三個免疫檢測點抑制劑前后被FDA批準作為NSCLC二線治療；而鑒于KEYNOTE-024研究， Pembrolizumab直接推薦用于一線治療PD-L1高表達（>50%）的轉移性NSCLC。如此checkpoint抑制劑憑著喜人的療效和持久的應答，伴隨著前所未有的研究轉化速度和激情，理所當然成為了腫瘤治療中那顆璀璨明星。

　　熱捧回歸到理智，我們看到免疫檢測點抑制劑仍有許多未解和盲點，在臨床實際應用中引發很多困惑如:不同抑制劑療效之間的差異、如何正確療效評價、治療優化、獲益人群、安全性、耐藥和聯合治療等方面。

　　如何選擇PD-1/PD-L1抑制劑

　　在臨床實踐中，患者常常會問及幾個PD-1/PD-L1抑制劑應該選擇哪個（包括抑制劑療效和安全性之間的差異）？

　　現有研究顯示，在不加選擇的人群中，不同PD-1/PD-L1抑制劑的二線總體療效相似，緩解率約20%左右，但在不同臨床病理特點的分層人群和PD-L1表達差異患者中有療效差異。一線治療中，Keynote024研究在PD-L1≥50%患者中，Pembrolizumab效果優于化療。但是CheckMate026研究在PD-L1≥1%患者中，Nivolumab與化療的效果沒有差異。兩個結果令人困惑，因這兩項研究在患者人群、組織活檢、PD-L1表達等方面都有不同，可能導致了研究結果的差異。總之在一二線治療中均缺乏PD-1/PD-L1抑制劑頭對頭的對照研究說明其間的療效差異。

　　反應模式以及評價標準

　　傳統的化療和靶向治療是藥物直接作用于腫瘤細胞，所以實體瘤評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor ，RECIST）用來評價化療和靶向藥物的有效性。而PD-1/PD-L1抗體的作用原理是激活腫瘤特異性淋巴細胞來殺滅腫瘤細胞，所以與化療和靶向藥物相比，PD-1/PD-L1抗體治療后部分患者的腫瘤變化相對較慢，稱為延遲反應。臨床上將治療12周后出現的治療反應劃歸為延遲反應。另外因為過量淋巴細胞浸潤腫瘤組織會導致一過性腫瘤增大，或淋巴細胞來不及浸潤腫瘤組織而出現新病灶，上述現象統稱為假性進展。為了區分免疫治療和以往化療、靶向治療的反應模式， 2009年推出免疫相關反應評價標準（Immune-related response  criteria，irRC），強調除了CR、SD、PD等評價外，還應考慮延遲反應和假性進展。研究顯示，NSCLC中5%-10%的患者出現假性進展，在黑色素瘤中6.7%-12%的患者出現假性進展。假性進展的鑒別應根據患者的總體狀況，腫瘤相關癥狀改善情況，以及腫瘤大小改變等。開始PD-1/PD-L1抗體治療后何時進行第一次療效評價和解讀評價結果仍是一個需要深入研究的問題。為減少誤判PD-1/PD-L1抗體療效和減少因治療無效患者的進展風險，原則上在開始治療12周時進行第一次療效評價，綜合RECIST和irRC評價結果以及患者基本情況決定是否繼續抗體治療。如果RECIST和irRC均評價為疾病控制，治療相關毒性可耐受，可繼續治療，8～12周后再次評價；若RECIST評價為疾病進展，而irRC評價為疾病控制者，要考慮治療潛在益處和風險后再決定是否繼續單抗治療。

　　總之，要結合RECIST和irRC評價標準，以及臨床癥狀緩解、對免疫治療不同反應腫瘤的特性等進行聯合判斷和評價。期望未來發展更加客觀反映臨床獲益的免疫治療療效評價標準。

　　獲益人群選擇

　　具備哪些特征是從PD-1/PD-L1抑制劑獲益的最佳人群？研究顯示，病理類型方面，鱗癌是檢測點抑制劑的優勢人群，吸煙人群腫瘤負荷較高，也是優勢人群；在年齡方面，CheckMate057研究顯示無論年齡大小，都能從Nivolumab治療中獲益。還有研究顯示HPD與年齡顯著相關，19%HPD患者≥65歲，這提示檢測點選擇時可能應在年輕人群中，對老年人更應關注安全性。在驅動基因方面，研究顯示EGFR突變患者獲益有限，而KRAS突變獲益較多。 未來還需在更大規模治療人群中鑒別出治療獲益人群，以及他們所攜帶的特殊分子特征，也許這些才是本質所在。

　　隨著近年對腫瘤微環境及免疫機制的研究深入，2015年，基于TIL和PD-L1表達的存在，癌癥被分類為四種不同的腫瘤微環境。2017年將其總結歸納為三種類型，免疫沙漠型，免疫炎癥型和免疫豁免型。免疫豁免型和免疫沙漠型使用檢測點抑制劑的效果不好，免疫炎癥型的效果非常好，所以未來免疫分型在免疫獲益人群篩選中也非常重要。

　　療效預測分子標志物（Biomarker）

　　影響checkpoint抑制劑療效的因素有PD-1表達狀態、基因突變、淋巴細胞浸潤和其他因素。研究顯示，PD-L1高表達、腫瘤突變負荷、新腫瘤表位抗原表達、腫瘤或瘤周CD8+細胞浸潤、腫瘤修復基因缺失與checkpoint抑制劑療效正相關。但目前僅PD-L1表達與PD-1/PD-L1抑制劑療效相關性的研究證據最為豐富，也最先進入臨床實踐指導治療。

　　PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC的二線治療研究中，CheckMate057研究顯示，在非鱗癌中，PD-L1表達是Nivolumab療效的預測因子；Keynote010研究分層亞組分析顯示，PD-L1高表達OS更長；OAK研究顯示，Atezolizumab在不同PD-L1表達水平下均可延長生存，降低死亡風險；但CheckMate017研究顯示，Nivolumab的生存獲益與PD-L1表達無關。在僅有的兩個一線治療KEYNOTE-024和CheckMate026研究中，由于采用不同的PD-L1標準（前者采用PD-L1≥50%，后者為PD-L1≥5%），兩個研究得出截然不同的結果。總之在NSCLC一線和二線治療中具有相同的趨勢，即PD-L1表達增高， PD-1/PD-L1抑制劑療效增強，因此目前認為PD-L1表達應該是Biomarker。

　　但隨之問題是，一線治療時需要進行PD-L1檢測，二線是否需要檢測？現階段按照FDA獲批的PD-1/PD-L1抑制劑對PD-L1的檢測要求， Nivolumab二線治療無需PD-L1表達檢測，但建議補充診斷；Atezolizumab二線治療不需要PD-L1表達檢測；Pembrolizumab一線治療PD-L1≥50%，二線治療≥1%。

　　目前FDA獲批的三個PD-1/PD-L1抑制劑的檢測試劑不同。這種一藥一診斷的開發模式為臨床治療決策帶來了困惑。一種診斷試劑結果能否指導其他藥物治療，不同程度的PD-L1表達水平，幾個PD-1/PD-L1抑制劑哪些可用，應該用在幾線治療等，這些由于PD-L1檢測帶來的問題都應在臨床中受到關注。另外PD-L1表達作為生物標記物還存在一些問題，如腫瘤異質性、病灶與轉移灶之間差異等，以及PD-L1表達陰性的患者也有10%-16%有效。由于免疫反應的調控機制非常復雜，所以僅憑單一的PD-L1表達作為標記物似乎是不夠的。建議進行多個標記物（PD-L1、腫瘤負荷、CD8+T細胞浸潤等）的聯合檢測，并結合患者的臨床特征（年齡、病理類型、吸煙狀況、驅動基因改變等）綜合判斷。

　　治療優化

　　治療優化要考慮很多因素，如治療時機，治療頻率，合適的藥物劑量、治療持續的時間以及藥效經濟學考量等都需考慮。

　　1.治療時機

　　理論上作用于腫瘤微環境的免疫治療，應該根據免疫表型（炎癥型、豁免型、沙漠型）安排合適的治療時機，而非像化療或分子靶向治療一樣盡量在一線。但通過檢測免疫表型決定治療時機的方式須待時日。

　　現實中考慮在晚期NSCLC一線、二線或多線，局部晚期維持或早期患者輔助治療階段應用。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三個免疫檢測點抑制劑被FDA批準作晚期NSCLC二線治療；而鑒于KEYNOTE-024研究， Pembrolizumab直接推薦用于一線治療PD-L1高表達（>50%）的轉移性NSCLC。值得注意，KEYNOTE-010、Checkmate057、OAK研究的亞組分析數據和越來越多的研究顯示，對于EGFR敏感突變患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療并無顯著獲益，應首先推薦EGFR-TKI治療。化療、分子靶向治療以及免疫治療順序的問題也許是晚期NSCLC患者未來研究熱點，而對于局部晚期患者放化療后的維持治療、早期患者術后輔助治療也有研究在探索，結果拭目以待。

　　2.治療頻率

　　對于合適藥物的治療頻率，主要以藥效學和藥動學為基礎安排治療頻率和劑量。關于藥物劑量和頻率的研究很多，一項正在進行中的研究比較Nivolumab單抗240mg/2周給藥與480mg/4周給藥的效果，結果拭目以待。

　　3.持續時間

　　免疫治療的治療窗寬泛，應該重視成本-效益比。為了降低成本、減少毒副作用以及用藥方便，治療一旦有效，考慮是否延長治療間隔。免疫治療停止后，反應可以持續一段時間，因此停藥時間是在出現療效后、還是維持半年、一年，直至病情進展？另外藥效經濟學、長時間用藥的安全性等問題，這些都值得考量。

　　圍繞這些問題的相關研究也正在進行中，如CheckMate153研究設計，比較一組Nivolumab給藥直至副反應不耐受，另一組給藥一年后停止治療，如進展后再次治療兩組間療效差異。

　　耐藥管理

　　分子靶向治療原發性耐藥少，但在1年左右絕大部分患者發生獲得性耐藥。免疫檢測點抑制劑獲得性耐藥發生比例較小，大部分患者持久耐藥，原發性耐藥比例高。耐藥可能機制：1.非PD-L1的其它抑制性checkpoints繼發性過表達；2.抗原提呈信號通路異常。3.T細胞活化及殺傷功能異常。

　　不同耐藥模式的處理方式不同，原發性耐藥主要是免疫豁免型或沙漠型，治療時應聯合其他藥物。對于獲得性耐藥，免疫檢測點抑制劑進展后是否繼續使用，是否可以按照當前的耐藥模式處理，以及一個免疫檢測點抑制劑耐藥后，換另一個抑制劑是否有效等問題，目前都尚未解決。

　　聯合治療

　　無論傳統化療、還是近年來療效更好的分子靶向治療以及免疫治療，任何一種治療都有其局限性，都面臨失敗和耐藥問題。因此聯合不同機制的治療措施以擴大受益人群和進一步提高治愈率，延長耐藥時間。

　　化療可誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡，釋放腫瘤抗原并干擾腫瘤細胞的免疫逃逸。目前免疫聯合化療的幾項研究KEYNOTE-021研究和卡鉑+培美曲塞加或不加Pembrolizumab一線治療晚期NSCLC的II期臨床研究結果均顯示，聯合組的ORR均大于50%，PFS都超過10個月。除了Pembrolizumab，Atezolizumab與化療的聯合也取得很好療效。在毒性反應方面，聯合組的3-4級不良反應率高于化療組約10%。目前有更多PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療的研究正在進行中。

　　研究顯示，EGFR突變和ALK陽性患者往往有PD-L1高表達，所以免疫與靶向治療的研究也在探索之中。一項I期研究探索了Durvalumab+吉非替尼治療EGFR突變NSCLC的結果顯示，其ORR沒有明顯提高，但是毒副反應明顯提高。另一項比較AZD9291聯合Durvalumab治療EGFR突變NSCLC患者的研究結果也相似，治療效果沒有明顯提高，但毒副反應增多。在III期研究亞組分析中發現， EGFR突變患者二線使用免疫治療比化療的效果差。

　　缺氧誘導VEGF表達導致腫瘤血管生成，血管生成后又導致缺氧，形成一個惡性循環。聯合免疫和抗血管生成治療的IMpower150研究正在進行中，這個研究將提供未來晚期NSCLC的一線治療策略。

　　總體目前有限的研究結果顯示，聯合治療可提高治療效果，但是存在風險，如毒副反應，另外也會增加患者經濟負擔。因此，聯合治療的前景和治療價值值得考慮。

　　小結

　　檢測點抑制劑臨床應用時間短，未知和困惑很多，需要更多的臨床研究論證這些問題以提供更多的證據。目前在研有20多個PD-1/PD-L1抑制劑，約803項研究正在進行，相信這些研究結果會幫助我們解決這些困惑，在未來更加合理科學應用PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤。

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