作為革命性癌癥免疫療法的關(guān)鍵組成部分，PD-1/PD-L1抗體因其驚人的“抗癌業(yè)績”受到了極大的關(guān)注。

　　自2014年以來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準PD-1/PD-L1抗體用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌以及攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤。

　　1里程碑！PD-1抗體成首個不區(qū)分腫瘤來源的抗癌療法

　　在這些適應癥獲批時，有“兩件事”引起了不小的轟動。一件事是，PD-1抗體Keytruda在去年10月被批準用于非小細胞肺癌一線治療；另一件事是，上個月，F(xiàn)DA批準Keytruda成為首款“廣譜抗癌藥”，用于治療“MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤。這是美國FDA首次基于腫瘤生物標志物而不是腫瘤原始位置批準了一個新藥。

　　為了驗證Keytruda治療攜帶MSI-H或者dMMR實體瘤患者的有效性和安全性，研究團隊開展了5項臨床試驗，共招募了149名癌癥患者，涉及15種腫瘤類型。其中，最常見的癌癥是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其它消化道癌癥。結(jié)果顯示，39.6%的患者達到了完全或部分緩解。78%的患者藥物響應持續(xù)了6個月以上。

　　更讓人振奮的消息是，出現(xiàn)響應的腫瘤類型非常廣，包括了10種癌癥。有分析稱，從這個結(jié)果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

　　2最新論文“登上”Science

　　6月8日，證實PD-1抗體作為“廣譜抗癌藥”實力的一篇論文最新發(fā)表在Science雜志上（論文題目：Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade）。

　　此前，在一項概念驗證研究中，科學家們前期的工作曾證實，攜帶MMR缺陷（MMR-deficient）的結(jié)直腸癌對PD-1抗體Keytruda更加敏感。在這項新研究中，研究人員擴大了研究范圍，評估了PD-1抗體對12種攜帶MMR缺陷的不同晚期腫瘤的治療效果。

　　該研究相關(guān)的臨床試驗（NCT01876511）在2013年9月到2016年9月之間共招募了86名患者。所有患者至少接受過一次先前治療（prior therapy），且招募前出現(xiàn)病情進展。

　　結(jié)果顯示，53%的患者（46人）實現(xiàn)了客觀radiographic緩解，21%的患者（18人）達到了完全緩解。77%的患者（66人）疾病得到控制，包括部分緩解、完全緩解以及病情穩(wěn)定（stable disease）。

　　安全性方面，Keytruda治療這些患者的不良反應是可控的，與其它臨床研究中觀察到不良反應的類似。

　　此外，對響應患者（responding patient ）進行功能分析發(fā)現(xiàn)，這類患者中，neoantigen特異性（neoantigen-specific）T細胞克隆在體內(nèi)快速擴增。這類T細胞能夠?qū)υ谀[瘤上發(fā)現(xiàn)的突變neopeptides起作用。

　　研究人員認為，這些數(shù)據(jù)支持了一個假說，即，無論癌癥的組織起源是什么，對于MMR缺陷型癌癥來說，大量的突變neoantigen會使得它們對免疫檢查點阻斷療法更敏感。

　　3癌癥免疫療法的“關(guān)鍵”

　　這項新研究關(guān)于neoantigen的結(jié)論讓小編不禁想到了去年發(fā)表在Science雜志上的另一篇論文（題目：Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade）。

　　這篇論文揭示了原發(fā)性肺腺癌中neoantigen的表達與總體存活率之間的關(guān)系。同時，研究發(fā)現(xiàn)，晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者對PD-1藥物和CTLA-4藥物的敏感性在neoantigens豐富的腫瘤中會增強。

　　具體來說，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺癌腫瘤響應PD-1抗體Keytruda的13名患者中有12人具有超過70種neoantigen，且其中大部分neoantigen在整個腫瘤中都會表達。然而，不響應Keytruda的18名患者中的16人，要么擁有很少的neoantigen，要么擁有的neoantigen只在某些腫瘤細胞中表達。研究還發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤患者中neoantigen的數(shù)量與患者對CTLA-4抗體Yervoy的敏感性也有類似的關(guān)系。

　　這些研究表明，neoantigens的表達和識別已成為決定癌癥免疫療法臨床療效的主要因素之一。

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