腫瘤免疫細胞治療的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌癥。目前證明有效的新型癌癥免疫療法有兩大類：①藥物療法，主要是“免疫檢驗點抑制劑”，比如Opdivo和Keytruda；②細胞和基因療法，比如CAR-T等。而這些方法具體是怎樣的，又有怎樣的副作用？

　　魏則西的怒吼

　　2016年5月，一個晚期滑膜肉瘤患者--魏則西，因為求生心切，被無良商家及昧心假醫生合謀欺騙，支付了巨額的花費，接受了“DC-CIK”的腫瘤免疫細胞治療，最終仍然去世了。臨死之前，魏則西在網上留下了憤怒的質問“什么是人性最大的惡？”。這一個年輕人的去世，點燃了舉國的怒火，引燃了一場席卷全國、波及腫瘤治療全行業的大整頓。

　　Emily的微笑

　　然而，遠隔重洋的一位叫Emily Whitehead的患急性淋巴細胞白血病的7歲女孩，于2012年接受了一項叫做嵌合抗體受體T細胞（CAR-T）技術的免疫療法，經歷了九死一生后，奇跡般的獲得了新生。從哪以后，CAR-T技術名聲大噪。四五年過去了，原本無藥可治的Emily，依然健康地活著。

　　什么是腫瘤免疫細胞治療？

　　腫瘤免疫細胞治療的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌癥。魏則西接受的DC-CIK以及Emily接受的CAR-T都屬于腫瘤免疫細胞治療，不同的是，DC-CIK技術是一種非特異的、未經過基因改造的歐美已經淘汰的老技術，而CAR-T是一種特異性的、在體外經過基因改造的最近幾年剛剛興起的新技術。

　　目前證明有效的新型癌癥免疫療法有兩大類：

　　①藥物療法，主要是“免疫檢驗點抑制劑”，比如Opdivo和Keytruda；

　　②細胞和基因療法，比如CAR-T等。這兩種免疫療法從作用機制、使用方法和針對的癌癥種類都不相同，藥物療法目前對某些實體腫瘤（黑色素瘤、肺癌、腎癌等）效果不錯，而細胞療法則主要在某些血液癌癥里面效果明顯。但是，國內泛濫的所謂免疫（生物）療法，比如DC-CIK，是無效的。

　　那什么是“免疫檢驗點”？它和癌癥有什么關系？為什么“免疫檢驗點抑制劑”能治療甚至治愈癌癥？

　　“免疫檢驗點”是英文immune checkpoint的主流翻譯，它可以簡單地理解成一個免疫反應的關卡，就像公路檢查站一樣，告訴免疫系統應該繼續攻擊目標還是應該下班休息。

　　免疫檢驗點是人體自然存在的控制免疫反應的重要臨界點，同時有很多激活和抑制的機制在這里進行較量。如果最終激活機制占了上風，通過免疫檢驗點這個關卡，免疫反應就被激活，開始活躍地進行各種清除病原體或者自身變異細胞的活動，以維持正常的機體健康。

　　但是如果抑制機制占了上風，免疫反應就不會被激發。癌細胞為了躲避免疫系統的攻擊，會使用各種方法使免疫反應在檢驗點被控制，告訴免疫系統：“這里沒事，都是自己人，大家回去睡覺吧！”這種調控免疫檢驗點的能力并不是癌細胞進化出的特有功能，只是被它竊取并放大了人體的一個正常功能。生物體的所有系統都是一個通過復雜正反饋和負反饋形成的平衡。也就是很多正信號和負信號一起作用，來保證免疫系統處在理想的活性水平。

　　免疫系統能幫助人體對抗細菌、病毒，但是過猶不及，如果被過度激活，就會開始攻擊自身細胞，產生災難性后果。如果把免疫系統比作一輛汽車，激活正信號就是油門，抑制負信號就像剎車，開車沒有剎車后果肯定是悲劇的。癌細胞為了躲避免疫系統清除，一般都有度啟動負信號以抑制免疫反應通過免疫檢驗點，相當于一直把剎車踩到底，可能還同時拉起了手剎，啟動電子剎車，給輪胎墊壓了幾個磚頭，這種情況下車子肯定一動不動，所以免疫系統對癌細胞往往毫無反應、視而不見。

　　根據這一點，可以知道國內現在流行的所謂“免疫療法”，比如CIK或CIK-DC之類是沒用的。因為這些療法向患者大量輸入免疫細胞，如同給汽車加油或猛踩油門，想讓汽車跑起來。聽起來似乎應該是有用的，但事實上因為汽車的剎車被鎖死了，任憑你加多少油，如何拼命踩油門，車都不會動的。

　　“免疫檢驗點抑制劑”就是專門松開這種剎車的一類新型抗癌藥物。它們通過抑制癌癥細胞對免疫系統的抑制，負負得正，因而能重新開啟人體自身的免疫系統來對抗癌癥。目前看來，在臨床治療上，免疫細胞殺死癌細胞的效果也顯著強于任何化療、放療或靶向藥物。

　　但是，建議多數時候還需加上放療、化療或者靶向藥物，因為“免疫檢驗點抑制劑”能快速殺死部分癌癥細胞，但死掉的癌細胞能進一步激活免疫細胞，相當于踩了一腳油門。而一面用免疫療法松剎車，一面用化療、放療踩油門，這樣才能全面開啟免疫系統，更高速、有效地從癌癥上面碾過！

　　現在臨床上患者使用的3種“免疫檢驗點抑制劑”分別是PD1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑，它們或已在美國、日本上市，或在臨床已經顯示出非常好的效果，很快會上市。但是，是藥三分毒，和任何藥物一樣，“免疫檢驗點抑制劑”也有副作用，雖然普遍比傳統化療和靶向治療要輕。其主要副作用是剎車松得太厲害，讓免疫系統過于活躍，不僅攻擊癌細胞，同時也開始攻擊一些自身細胞，產生暫時的“自身免疫疾病”。但萬幸這些都是可控、可逆的，停藥后一般會消失。比起化療甚至靶向藥物的強烈副作用，比如持續腹瀉、強烈厭食、骨髓抑制等，免疫療法還是溫和多了。

　　什么是CAR-T？

　　CAR-T，全稱是chemeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。這是一個出現了很多年，但近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。和其他免疫療法類似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫細胞來清除癌細胞，但不同的是，這是種細胞療法，而不是一種藥。

　　CAR-T治療簡單來說分為5步：

　　1、從癌癥患者自己身上分離免疫T細胞。

　　2、利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，同時能激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，使普通T細胞立馬華麗變身為高大上的CAR-T細胞。此時的T細胞不再是一個普通的細胞，它是一個帶著GPS導航，隨時準備找到癌細胞，并發動自殺性襲擊，與之同歸于盡的“恐怖分子”T細胞。

　　3、體外培養，大量擴增CAR-T細胞，一般一個患者需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞，而患者體型越大，需要的細胞越多。

　　4、把擴增好的CAR-T細胞輸回患者體內。

　　5、嚴密監護患者，尤其是控制前幾天身體的劇烈反應，然后搞定收工。

　　但實際上，CAR-T也并不完美，患者接受CAR-T療法有一個巨大的臨床風險：細胞因子風暴，也叫細胞因子釋放綜合征。臨床表現就是患者高燒不退，如果控制不好，很可能就救不過來了。所以CAR-T療法的每一步都有很多的問題，技術門檻非常高。CAR-T目前在部分白血病和淋巴癌的治療中效果非常好，但在實體瘤里面的測試進展相對緩慢，希望能有更多的好消息。

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