藥品簡介

　　5月24日，也就是昨天，美國FDA傳來一條重量級消息——由默沙東（MSD）帶來的KEYTRUDA（pembrolizumab）獲批治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的實體瘤患者，他們的病情在先前的治療后都出現(xiàn)了進展。值得一提的是，這是美國FDA批準(zhǔn)的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。

　　Keytruda是癌癥免疫治療藥品Embrolizumab的商品名（以前的MK-3475和lambrolizumab），國內(nèi)很多患者叫它彭博拉單抗。它是用于癌癥免疫治療的人源化抗體，阻止癌細胞的保護機制，并允許免疫系統(tǒng)破壞這些癌細胞。 它靶向程序性細胞死亡1（PD-1）受體。 該藥物最初于2014年批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

　　什么是“MSI-H/dMMR亞型”腫瘤？

　　MSI-H的中文是“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高”，dMMR的中文是“錯配修復(fù)缺陷”，都是非常拗口，且不知所云的專業(yè)名詞。對大家來說，這些名字完全不重要，知道下面3點就好：

　　1：這是在很多實體瘤中都存在的一種亞型，但比例不高。結(jié)直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌等類型中患者人數(shù)相對較多。

　　2：這種亞型腫瘤的特點，就是修復(fù)DNA的一些重要蛋白失去功能。這導(dǎo)致DNA出錯概率大大增加，因此這類癌細胞中出現(xiàn)大量的DNA突變（這點對響應(yīng)免疫療法非常重要，下面會詳細講）。

　　3：這類腫瘤如果進展到晚期，通常對化療不敏感，而且由于DNA突變多，容易進化而產(chǎn)生耐藥，因此傳統(tǒng)上講患者的預(yù)后較差。但隨著PD1/PDL1抑制劑的出現(xiàn)，柳暗花明又一村，這類腫瘤對免疫療法的響應(yīng)異常好，遠超絕大多數(shù)腫瘤類型。比如這次臨床試驗顯示，患者使用PD1藥物后，腫瘤明顯縮小比例高達39.6%，包括11位腫瘤徹底消失的。對于其它癌癥類型，這個比例通常不到20%。

　　到底哪些部位的腫瘤能獲益？

　　按照傳統(tǒng)組織來源分類，這次一共有15種癌癥類型的149位晚期患者加入了臨床試驗。剛才說了，整體而言，效果驚人，39.6%的患者腫瘤明顯縮小。要知道，這些患者絕大多數(shù)腫已經(jīng)轉(zhuǎn)移并且耐藥。

　　更讓人振奮的消息是，出現(xiàn)響應(yīng)的腫瘤類型非常廣，包括了：結(jié)直腸癌（32位），子宮內(nèi)膜癌（5位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小細胞肺癌（1位）。從這個結(jié)果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

　　對應(yīng)癌癥

　　截至2017年，Keytruda通過靜脈輸注用于治療在某些情況下不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑素瘤，轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）。如果頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）的患者已經(jīng)進行化療，Keytruda可以作為二線治療方式來控制病情，延長生存期。同時Keytruda可以用于治療難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人和兒科患者。

　　對于NSCLC，如果癌癥過度表達PDL1并且癌癥在EGFR或ALK中沒有突變，則Keytruda是一線治療; 如果化療已經(jīng)被施用，那么Keytruda可以用作二線治療，但如果癌癥具有EGFR或ALK突變，那么首先應(yīng)該使用靶向這些突變的藥物 PDL1的評估必須經(jīng)過驗證和批準(zhǔn)的伴隨診斷。

　　藥物原理

　　Keytruda是一種結(jié)合并阻斷位于淋巴細胞上的程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的治療性抗體。 該受體通常負責(zé)防止免疫系統(tǒng)攻擊身體自身的組織; 它是一個免疫檢查點。許多癌癥使蛋白質(zhì)與PD-1結(jié)合，從而阻斷了自身免疫系統(tǒng)殺死癌癥的途徑。抑制淋巴細胞上的PD-1可以防止這種情況，使病人自身免疫系統(tǒng)靶向殺死癌細胞; 同樣的機制也使免疫系統(tǒng)能夠攻擊身體本身的正常細胞，這也是大多數(shù)免疫檢查點抑制劑藥物有針對于免疫系統(tǒng)的副作用的原因。

　　研究歷程

　　2015年，默克報告了Keytruda在13種癌癥類型的治療結(jié)果; 其中頭部和頸部癌癥的早期結(jié)果得到了媒體的特別關(guān)注。

　　截至2016年5月，Keytruda在三陰性乳腺癌（TNBC），胃癌，尿路上皮癌和頭頸癌（均在“Keynote-012”試驗）的IB期臨床試驗和II期試驗 TNBC（“Keynote-086”試驗）過程中。 在2016年6月的ASCO，默克報道臨床開發(fā)計劃針對大約30個癌癥，并且正在進行超過270個臨床試驗（約100個結(jié)合其他治療）。

　　新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志于2016年6月報道了Merkel細胞癌II期臨床試驗結(jié)果。

　　藥品禁忌

　　如果一個人服用皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，那么應(yīng)該停止使用這些藥物，因為他們可能會干擾Keytruda; 但是它們可以在后面治療免疫相關(guān)的不良反應(yīng)的時候使用。

　　育齡婦女在服用Keytruda時應(yīng)使用避孕措施; 孕婦禁止注射Keytruda，因為動物研究表明它可以減少母體對胎兒的耐受性并增加流產(chǎn)的風(fēng)險。 Keytruda是否能進入母乳尚未明確。

　　截至2017年，該藥尚未經(jīng)過下面特殊患者驗證：艾滋病毒感染，乙型肝炎或丙型肝炎感染，腎臟或肝臟疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，全身自身免疫性疾病，間質(zhì)性肺病等活動性感染者，先天性肺炎，以及對另一種單克隆抗體具有嚴重反應(yīng)史的人群。

　　副作用

　　常見的不良反應(yīng)為疲勞（24％），皮疹（19％），瘙癢（17％），腹瀉（12％），惡心（11％）和關(guān)節(jié)痛（關(guān)節(jié)痛）（10％）。

　　其中1％至10％之間的其他不良反應(yīng)發(fā)生在服用彭博瑞珠單抗的患者中，包括貧血，食欲降低，頭痛，頭暈，口感變化，干眼癥，高血壓，腹痛，便秘，口干，皮膚嚴重反應(yīng)，白癜風(fēng)，各種痤瘡，皮膚干燥，濕疹，肌肉疼痛，肢體疼痛，關(guān)節(jié)炎，虛弱，水腫，發(fā)燒，發(fā)冷，流感樣癥狀。

　　患者輸入Keytruda之后可能有一些嚴重的免疫相關(guān)副作用，包括肺部炎癥（包括致命病例）和內(nèi)分泌器官的炎癥，引起腦垂體的炎癥，甲狀腺（引起不同人群的甲狀腺機能亢進和甲狀腺機能亢進），以及導(dǎo)致類型的胰腺炎1型糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒;因此，有些人不得不進行終身激素治療（例如胰島素治療或甲狀腺激素）。也有可能造成結(jié)腸炎癥，肝臟炎癥，腎臟炎癥。