免疫治療是指通過免疫系統達到對抗癌癥目的的治療方式，也是生物治療的一種。識別和殺死異常細胞是免疫系統的天然屬性，但是癌癥細胞經常有逃避免疫系統的能力。

過去幾年，癌癥免疫領域的快速發展產生了幾種治療癌癥的新方法，通過增強免疫系統中某些成分的活性或者解除癌癥細胞對免疫系統的抑制來發揮作用。

腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創新性，在2013年被《科學》雜志評為年度最重要的科學突破并有望成為繼手術，化療，放療，靶向治療后腫瘤治療領域的一場革新。

什么是PD-1

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。

以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。

什么是PD-1抗體

PD-1抗體首次露面要追溯到2013年，當時施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda宣布臨床實驗結果：在癌癥已經轉移并且所有已有治療方案都無效的黑色素瘤晚期患者身上，這兩種藥物讓60%的患者腫瘤減小乃至消失了超過2年！

要知道，這些患者平時的生存時間只能以周計算，而這兩種免疫藥物讓60%以上的患者活了超過2年！

由于PD-1的原理是間接激活人體的免疫系統，通過免疫細胞殺死腫瘤，而不是直接作用于腫瘤細胞，這讓免疫療法PD-1成為目前抗癌藥物中覆蓋癌癥范圍最廣的一種。

PD-1/PD-L1適應癥

目前全球已上市PD-1/PD-L1抑制劑共有四種，Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio。已經通過美國食品藥物監督管理局（FDA）批準的適應癥包括：黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌以及默克細胞癌。

其中PD-1抑制劑Opdivo有六個適應癥：黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌和尿路上皮癌。

PD-1抑制劑Keytruda有四個適應癥：黑色素瘤、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌，其中非小細胞肺癌當在患者PD-L1表達大于50%時，可作為一線使用。

PD-L1抑制劑Tecentriq獲批兩個適應癥：非小細胞肺癌、尿路上皮癌。

新近獲批的另一款PD-L1抑制劑Bavencio，化學名avelumab，用于治療一種叫做默克細胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。

PD-1/PD-L1單克隆抗體種類

目前，臨床應用的PD-1抗體主要有2種，PD-L1抗體也有2種，最新的一種為2017年3月底獲批上市：

l納武單抗(nivolumab)（化學名）/Opdivo（商品名）：俗稱的O藥。

FDA批準該藥用于晚期黑色素瘤、轉移性非小細胞肺鱗癌和晚期轉移腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部腫瘤以及膀胱癌的治療。納武單抗在非小細胞肺癌、晚期黑色素瘤、腎細胞癌、復發性膠質瘤、復發性或轉移性頭頸部腫瘤等多種實體瘤的臨床試驗結果中顯示均有顯著療效，而且治療過程中耐受性好，不良反應相對輕微。

派姆單抗(pembrolizumab)（化學名）/Keytruda（商品名）：俗稱的K藥。美國FDA批準派姆單克隆抗體用于難治性黑色素瘤的治療，后又批準用于轉移性非小細胞肺癌。

對晚期黑色素瘤的臨床試驗顯示效果理想，不良反應輕微；晚期或轉移性非小細胞肺癌的臨床試驗也顯示了理想的前景，并在2016年底獲得了PD-L1表達大于50%的患者一線用藥的資格。

l阿特珠單抗（atezolizumab）（化學名）/Tecentriq（商品名）：俗稱的T藥。阿特珠單抗是第一個獲批的PD-L1抑制劑，羅氏開發生產，目前獲批用于非小細胞肺癌和尿路上皮癌，不良反應極輕微，治療效果與PD-1基本相當，沒有本質性差異。

阿維單抗（avelumab）（化學名）/Bavencio（商品名）：未來可能被習慣性稱為B藥。這是一種PD-L1抑制劑，新近獲批用于默克細胞癌，未來必然成為免疫檢查點療法的有力競爭者。越來越多的藥物進入市場，有助于價格的進一步回落，從而給患者帶來實惠。

關于PD-1的使用問題

1、使用PD-1抑制劑前要做檢測么

Opdivo和Keytruda對PD-L1表達水平不同的非小細胞肺癌患者做過小樣本臨床實驗，實驗發現即使PD-L1為陰性（表達<1%）的患者也對PD-1有所反應。

另外在有些腫瘤當中，提示藥物反應率的則是其他一些指標，例如結直腸癌為dMMR。目前國外臨床試驗通行的檢測手段是免疫組化。國內的基因檢測公司可以做PD-L1的免疫組化，病人需要提供白片，檢測費用1200RMB左右。

2、什么人可以使用PD-1

在用藥之前患者需要滿足以下條件。保證患者在使用PD-1之前身體情況不能太糟糕。

3、PD-1如何注射

PD-1抑制劑需通過靜脈滴注來使用。但這也出現了一個問題，因為PD-1未在國內上市，國內醫生很多情況下會拒絕為患者進行滴注，主要原因是擔心安全性問題。

國內有些患者會通過手機APP預約醫護人員上門滴注，不過一般上門預約的醫護人員處理的都是普通非重大疾病藥物的注射或滴注，PD-1作為治療腫瘤的免疫藥物，在輸液過程中可能發生的風險不可忽視，因此還需提醒患者們還是要綜合考慮后再做決定。

4、PD-1的用法用量：

5、PD-1有哪些不良反應

腫瘤免疫檢查點抑制劑治療，即利用免疫檢查點抑制劑恢復 T 細胞的激活狀態，借助人體免疫系統釋放毒性因子等達到殺滅腫瘤目的的治療策略。免疫檢查點抗體由于在應用過程中激活免疫系統，可能導致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關不良反應。

“使用免疫療法時要考慮藥物的不良反應，比較嚴重的主要是因為干擾了病人的正常免疫機制而引發的間質性肺炎。”

另外，國內的活動性乙肝以及進行過肝移植的病人使用一定要小心。在美國乙肝病人很少，目前還沒有用藥證據，但事實上在慢性免疫性疾病的病人身上用藥都要非常小心。

如果患者在使用過程中副作用癥狀不明顯，可不進行干預，但如果不適癥狀嚴重，則必須要咨詢有相關經驗的醫生，使用激素減輕癥狀甚至終止用藥。

6、PD-1會耐藥么

作為一種免疫藥物，PD-1抑制劑靶點位于正常的免疫細胞，通過增強和動員免疫系統來治療腫瘤，因此從這一方面來講，PD-1抑制劑與靶向藥（針對癌癥細胞）有著根本的不同。

但它也存在著對免疫系統作用時間長短的問題，也就是說可能經過1年或者幾年的使用，PD-1抑制劑可能對免疫系統的調節不再起作用，不過免疫類藥物一旦有效，它們維持的療效會相對較久。有大量事實證明，持續緩解可能超過2年。

1、Opdivo＋CTLA-4抑制劑伊匹單抗：

目前已經被FDA批準的聯合用藥，可以改善未經治療的晚期黑色素瘤患者的無進展生存期（PFS）：94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期，要知道，之前黑色素瘤極為難治，患者生存期通常用周來計算。

2、PD-1抗體Opdivo聯合卡博替尼：

卡博替尼(也叫184)是一個多靶點的靶向藥物，包括MET和VEGFR2靶點，已經被FDA批準用于治療甲狀腺癌和腎癌。有數據表明184可以有調節腫瘤患者免疫功能的作用。所以研究人員設計了該臨床試驗，結果顯示18位患者6位腫瘤縮小至少30%，有效率是33%；7位患者腫瘤穩定不進展，所以疾病控制率是71%。

常見的副作用：腹瀉、聲音嘶啞、血小板降低、低鈉、中性粒細胞減少、疲勞等，沒有嚴重的致死的副作用，不過有的患者由于副作用比較大需要減量使用。最后，研究人員認為卡博替尼聯合Opdivo的副作用可控，不過卡博替尼的劑量60mg太高，使用40mg聯合3mg/kg的Opdivo效果不錯。

3、PD-1抗體Opdivo聯合阿西替尼：

阿西替尼是一個抗血管生成的藥物，已經被批準在腎癌的二線用藥。研究人員研究了阿西替尼聯合PD-1抗體針對晚期腎癌患者的安全性和有效性。結果顯示52名患者中35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤沒有長大，疾病控制率88%。

常見的副作用：高血壓、腹瀉、頭疼、低鈉血癥和轉氨酶升高。四位患者由于腫瘤進展退組。

4、PD-1抗體Keytruda聯合樂伐替尼：

樂伐替尼也叫E7080，是一個多靶點的抑制劑，靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的數據不錯，副作用不是很大。研究結果顯示13名患者中7位腫瘤縮小，有效率54%；6位患者腫瘤沒有長大，疾病控制率100%。

常見副作用：肝損傷、疲勞、高血壓、關節痛和食欲減退等。24mg的劑量有點高，20mg還可以接受。

以上的聯藥方式及用法用量僅供參考，具體還需醫生做出評判。