Question NO.1

在中國人群中，非小細胞肺癌( NSCLC，Non Small Cell Lung Cancer ) EGFR基因突變和對EGFR抑制劑響應具有相關性的最重要因素有哪些？

Answer NO.1

肺癌組織學（肺腺癌癌）、性別（女性）、吸煙史（從不吸煙）、種族（亞裔人群）被認為是與非小細胞肺癌EGFR基因突變和對EGFR抑制劑響應最具有相關性的重要因素。

Question NO.2

在NSCLC中：白種人約20%有EGFR突變，相對于白種人，亞州人群EGFR約有多少的突變頻率？

Answer NO.2

早前的報告中曾顯示亞州人群中有約30%的突變頻率（與白種人的20%進行比較），在2014年的《胸腔腫瘤學雜志》上刊登的一篇文章研究報道發現，在亞裔人群中，EGFR基因突變頻率比先前報道的要高，即使是在有吸煙史的患者中，PIONEER試驗的研究者們發現，來自亞洲七大區域的1450例患者中IIIB期或者IV期患者有51.4%存在EGFR基因突變（亞洲非小細胞肺腺癌患者），該結果提示應考慮對所有亞洲人群中IIIB期或者IV期肺腺癌患者實施EGFR基因突變檢測。

EGFR基因突變的頻率在女性（61.1%）和從不吸煙者（60.7%）中很高，但是EGFR突變在男性（44%），偶爾吸煙者（51.6%）和有吸煙史的人群（43.2%）中也是常見的。針對于亞洲地區來說，越南（64.2%）EGFR基因突變頻率最高，印度（22.2%）是最低的。

 針對于中國人群5125例NSCLC患者的研究發現：EGFR、KRAS、BRAF和PIK3CA突變率分別為36.2%，8.4%，0.5%和3.3%，其中比較有趣的是，有44例NSCLC患者從未接受過TKI治療但檢測出了T790M及E545K的耐藥突變。

Question NO.3

關于EGFR-TKI的一代藥、二代藥、三代藥、四代藥有哪些？這些藥有什么區別？選擇EGFR-TKI靶向治療藥物的順序如何選擇？哪種藥物的療效最好？

Answer NO.3

EGFR-TKI藥物種類：

第一代EGFR-TKI靶向藥：最早出現的肺癌靶向藥物被稱為第一代靶向治療藥物，包括吉非替尼（Iressa易瑞沙）、厄洛替尼（Tarceva特羅凱）、埃克替尼（Conmana凱美納）等。這些藥物與靶點的結合并不牢固，結合一段時間就分開了，因此被稱為可逆的靶向藥物。

第二代EGFR-TKI靶向藥：第二代EGFR-TKI靶向藥有兩種，一種是已經上市的阿法替尼（Gilotrif），另一種是還未上市的達可替尼（Dacomitinib）。而以阿法替尼為代表的二代靶向治療藥物會不可逆地與靶點結合，永久地鎖住靶點，不讓它“惡化”，同時二代相比一代作用靶點更加廣泛（EGFR、HER2、C-ERBB-4），這也是二代靶向藥物與一代靶向藥物在作用機理上最顯著的區別。

第三代EGFR-TKI靶向藥：第三代靶向藥物是作用于一代或者二代靶向藥物發生耐藥的特定基因位點突變（T790M），具有高度的特定基因位點突變選擇性，包括已經上市的奧希替尼（AZD9291 泰瑞沙）、未上市的HM61713等，奧希替尼AZD9291是一種口服的、不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個用于治療T790M陽性非小細胞肺癌的藥物.

第四代EGFR-TKI靶向藥：2016年5月世界頂尖學術雜志《nature》發表了一篇重磅文章，宣布了一種能夠克服AZD9291耐藥的新一代靶向藥EAI045，應該算第四代靶向藥。奧希替尼AZD9291耐藥的病人，如果有C797S突變，這個新藥EAI045和西妥昔單抗（Erbitux愛必妥）連用，在小鼠模型中，有效率高達80%，但具諾華公司內部消息，該藥由于生物利用度不足，毒副作用的擔憂，目前已經停止開發。

EGFR-TKI一、二、三代靶向藥適用的人群不同（突變靶點不同），因此在使用上并不是簡單的1、2、3的順序吃就可以的。

一代和二代靶向藥的適用人群比較相似，都是用于患者的初始治療；

二代靶向治療藥物雖然上市時間比一代晚，但并不是說要一代治療失敗才用二代，反而二代比一代顯示出更好的治療效果，我們可以一開始就對適合靶向治療的患者使用二代藥，因為無論是從臨床研究結果還是從日常治療的情況來看，二代藥物的療效非常穩健，并首次證明能提高總生存率（臨床研究顯示：二代靶向藥阿法替尼與一代藥物吉非替尼比較，可以顯著降低腫瘤進展風險達26%，顯著降低治療失敗風險達26%，對于腫瘤縮小的效果，阿法替尼達到70%，而吉非替尼只有56%，差距還是非常明顯的，同時兩種藥物的不良反應都差不多，沒有明顯差別）；

第一、二代靶向藥的患者，平均一年左右就會發生耐藥，發生耐藥的患者，其中50%左右的病人，都是由于在EGFR這個基因上又產生了一個新的突變：T790M。

三代藥物目前則應該用于一、二代藥物發生耐藥以后，它主要針對的是T790M這種基因突變類型。

簡單歸納總結：一代是可逆的，二代是不可逆的，三代是不可逆的選擇性的；一代和二代用于初始治療，而三代用于一代或者二代之后。