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色瑞替尼對于阿來替尼耐藥的ALK+NSCLC患者，療效和安全性如何？【海得康】时间：2020-07-08 作者：海得康海外新特藥資訊 阅读 日本研究者們設計和開展了ASCEND-9研究，評估色瑞替尼用于對阿來替尼耐藥的ALK+NSCLC患者的療效和安全性。 ASCEND-9研究入組的患者基線情況較差 研究共招募了20例患者，中位年齡51歲，女性占60.0％，95.0％患者罹患Ⅳ期疾病，所有患者組織學類型均為腺癌；患者從最初診斷至使用色瑞替尼的中位時間為25.8個月。 ✔ 既往治療：入組患者既往接受多線治療：100%患者為阿來替尼進展，70%的患者既往接受過化療治療，20%患者為克唑替尼進展； ✔ 60%患者基線有腦轉移； ✔ 既往阿來替尼治療的最佳療效包括：3例（15％）完全緩解（CR），14例（70.0％）部分緩解（PR）和1例（5.0％）疾病穩定（SD）；中位緩解持續時間（DOR）為9.3個月。 色瑞替尼展現全方位療效實力 療效分析結果顯示，總體上，色瑞替尼治療的客觀緩解率（ORR）為25%，包括1例CR和4例PR。疾病控制率（DCR）為70.0%。中位DOR達6.3個月，中位無進展生存（PFS）達3.7個月（圖1）。12個月總生存（OS）率為75.6％，但OS數據尚不成熟。
圖1 研究者評估的無進展生存
色瑞替尼治療應答迅速，研究者評估的中位至緩解時間（TTR）為1.8個月。 同時，色瑞替尼治療可實現深度、持久的緩解，在具有基線可測量病變且≥1次有效基線后評估的患者中，70.6％（12/17例）患者經色瑞替尼治療后腫瘤負荷較基線時降低；1例患者表現出長期的疾病穩定，達12.4個月。
預定義亞組分析顯示，基線時有腦轉移患者（無論靶病灶可測量與否，n=12）的最佳總體療效ORR達25.0％，包括一例顱內CR。與全人群的ORR一致。同時，這提示，無論基線時是否存在腦轉移（包括非靶病灶），色瑞替尼治療均顯示了具有臨床意義的抗腫瘤活性。 經阿來替尼治療后顱內應答的患者對色瑞替尼也有應答：有5名患者在阿來替尼治療中達到PR的療效，其中一名患者的DOR達到50個月，其余患者DOR為4.6-10.61個月。所有的患者在接受色瑞替尼時也發生應答，4位患者為PR，1位患者為CR。值得注意的是，該例患者，在1線化療、2線克唑替尼治療、3線阿來替尼治療過程中均未達到CR療效，卻在四線接受色瑞替尼治療仍能實現腫瘤完全消失，且應答迅速——TTR為1.84個月。這提示，即使對于基線時有腦轉移、既往接受3線治療的阿來替尼耐藥患者，色瑞替尼治療仍可展現顯著療效。
基線時，所有患者（20例）均接受過阿來替尼治療，其中30.0％（6例）既往接受1種方案治療（僅有阿來替尼），45.0％（9例）既往接受2種方案（除阿來替尼外，1例還接受克唑替尼，8例還接受化療），25.0％（5例）既往接受3種治療方案（除阿來替尼外，3例還接受克唑替尼+化療，2例還接受2種化療方案），并且60%（12例）患者有腦轉移。 事后分析顯示，基于既往治療方案數，研究者評估ORR為：接受既往1、2和3種治療方案患者的ORR分別為16.7％（1/6例患者）、22.2％（2/9例患者）和40.0％（2/5例患者）。這意味著，無論既往治療線數多少，都可觀察到臨床療效。換言之，在多線治療后，色瑞替尼仍可為患者帶來生存獲益。 色瑞替尼覆蓋ALK二次突變位點更為廣泛 共有6例患者可獲得存檔腫瘤組織樣本，用于二代測序（NGS）分析。其中，1例患者（圖2B，患者5）的組織樣本來自阿來替尼治療后（開始塞瑞替尼治療之前），而其余5例患者（患者7、9、10、12和14）的組織樣本均來自阿來替尼治療前。
梳理下基線特征和療效結果，不難發現：患者5是一個基線有腦轉移、既往接受多線治療（1線化療、2線克唑替尼治療和3線阿來替尼治療）的患者，前期的3線治療都未抑制住1196位點，致使患者在阿來替尼治療后組織和血漿樣本（ctDNA）均被檢出L1196M突變，經色瑞替尼治療后，達到PR。（表1，患者5）。 這一結果也完全符合Gainor教授發表在Cancer Discovery上，不同ALK抑制劑對于不同耐藥突變位點的親和力強弱圖。在所有ALK抑制劑中，色瑞替尼對于L1196M的親和力最強。 總體而言，該研究鑒定出的ALK基因突變與先前報道的接受阿來替尼或克唑替尼治療患者的耐藥性突變一致。然而，鑒于該研究的患者人數較少，將來應開展進一步的研究調查這些基因突變與臨床結果之間的關系。 延伸閱讀：色瑞替尼服用低劑量可增加療效丨450mg劑量的色瑞替尼隨餐服用增效更安全！ 海得康官網：https://www.headkonhcv.com/ |
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