美國FDA先后批準達拉菲尼與曲美替尼聯用，作為BRAF-V600E/K突變黑色素瘤患者的輔助療法；以及治療無法手術切除或擴散至身體其他部位（轉移性）、且有BRAF-V600E突變陽性的甲狀腺未分化癌（ATC）。

　　達拉非尼（dabrafenib），商品名Tafinlar，是一種選擇性BRAF-V600突變的抑制劑。

　　曲美替尼（trametinib），商品名Mekinist，是一種MEK抑制劑。

　　達拉非尼和曲美替尼分別針對RAS通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2（如下圖所示），二者聯用時，其在抑制腫瘤生長方面的效果被證明比單藥使用效果好。

　　除此之外，這兩種藥物均被批準單藥或聯用治療BRAF-V600E/K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤；聯合療法也被批準用于治療BRAF-V600E突變陽性的轉移性非小細胞肺癌。

達拉非尼

曲美替尼

　　聯合療法在獲批癌種中的表現：

　　黑色素瘤

　　COMBI-d study（NCT01584648）：一項國際，隨機，雙盲，對照的臨床試驗，入組423例攜帶BRAF-V600E/K突變不可切除或轉移性黑色素瘤，患者隨機分配（1:1），接受曲美替尼（150mg口服，每日兩次）聯合達拉非尼（2mg口服，每日一次）治療或曲美替尼（150mg口服，每日兩次）聯合安慰劑治療，聯合治療組和曲美替尼單藥組的中位總生存期（OS）分別為25.1個月（95％CI：19.2, NR）和18.7個月（95％CI：15.2, 23.1）；中位無進展生存期（PFS）分別為9.3個月（95％CI：7.7, 11.1）和8.8個月（95％CI：5.9, 10.9）；總體緩解率（ORR）分別為66%（95% CI: 60%, 73%）和51%（95% CI: 44%, 58%）。

　　COMBI-v study（NCT01597908）：一項國際，隨機，雙盲，開放標簽的臨床試驗，入組704例攜帶BRAF-V600E/K突變不可切除或轉移性黑色素瘤，患者隨機分配（1:1），接受曲美替尼（150mg口服，每日兩次）聯合達拉非尼（2mg口服，每日一次）治療或威羅非尼（960mg口服，每日兩次）治療，聯合治療組和威羅非尼組的中位總生存期（OS）分別為未達到（95％CI：18.3, NR）和17.2個月（95％CI：16.4, NR）；中位無進展生存期（PFS）分別為11.4個月（95％CI：9.9, 14.9）和7.3個月（95％CI：5.8, 7.8）；總體緩解率（ORR）分別為64%（95% CI: 59%, 69%）和51%（95% CI: 46%, 56%）。

　　COMBI-AD（NCT01682083）臨床研究：一項國際多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照的臨床試驗，入組870例具有BRAF V600E/K突變、先前接受過手術切除的III期黑色素瘤患者。患者隨機分配（1:1），接受達拉非尼（150mg口服，每日兩次）和曲美替尼（2mg口服，每日一次）或安慰劑治療。在中位隨訪2.8年后，聯合組患者的復發/死亡率較低：38％（n = 166），而安慰劑組為57％（n = 248）（HR: 0.47, 95％CI: 0.39-0.58, p<0.0001）。接受聯合治療的患者未達到估計的中位RFS，而安慰劑組為16.6個月（95％CI：12.7，22.1）。

　　甲狀腺未分化癌

　　BRF117019（NCT02034110）臨床研究：一項9對列，非隨機，開放標簽的臨床試驗，共23例可評估的BRAF V600E突變ATC患者。總體緩解率（ORR）為61%（95% CI: 39%, 80%），部分緩解率57%，完全緩解率4％。64％的患者緩解持續時間在6個月以上。

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　　非小細胞肺癌

　　BRF113928（NCT01336634）臨床研究：一項國際多中心，三對列，非隨機，非比較，開放標簽的臨床試驗，入組93例BRAF V600E突變陽性轉移性NSCLC，患者接受達拉非尼（150mg口服，每日兩次）和曲美替尼（2mg口服，每日一次）的組合治療。 在這93例患者中，36例未曾接受全身治療，57例接受至少一種鉑類化療方案并證實有疾病進展，先前接受治療的患者共有78例接受單藥達拉非尼治療。

　　在先前治療組中，總體緩解率（ORR）為63％（95％CI：49％，76％），中位緩解時間（DoR）為 12.6個月（95％CI：5.8，不可估計[NE]）。 在初始治療組中，ORR為61％（95％CI：44％，77％），中位DoR尚未成熟，但已知59%治療有效患者的DOR已經超過6個月。接受單藥達拉菲尼治療的患者的ORR為27％（95％CI：18％，38％），中位DoR為9.9個月。

　　聯用最常見不良反應(≥20%)包括發熱，畏寒，疲乏，皮疹，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，外周性水腫，咳嗽，頭痛，關節痛，夜汗，食欲減低，便秘，和肌痛。

　　曲美替尼在香港、澳門地區以及印度均以上市，但是在國內還未上市，直接買賣、代購都是違法的。

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