【藥品名】Trabectedin

　　【商品名】Yondelis

　　【中文名】曲貝替定

　　【生產(chǎn)商】Johnson & Johnson

　　【性狀】?jī)龈煞?/span>

　　【劑量】1mg

　　【適應(yīng)證和用途】

　　YONDELIS是適用為有不可切除或轉(zhuǎn)移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤接受一種以前含蒽環(huán)類藥物方案患者的治療。

　　【劑量和給藥方法】

　　1.推薦劑量和時(shí)間表：

　　推薦劑量是1.5mg/m2作為一個(gè)靜脈輸注歷時(shí)24小時(shí)通過(guò)一個(gè)中央靜脈線每21天(3周)給藥，直至疾病進(jìn)展或不肯接受毒性，有正常膽紅素和AST或ALT低于或等于2.5倍正常上限患者。

　　有血清膽紅素水平機(jī)構(gòu)正常上限以上患者沒(méi)有YONDELIS的推薦劑量[見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)和臨床藥理學(xué)。

　　預(yù)先藥物：YONDELIS每次劑量前30分鐘靜脈給予地塞米松20mg。

　　2. 劑量調(diào)整

　　對(duì)以下永遠(yuǎn)終止YONDELIS：

　　持續(xù)不良反應(yīng)需要延遲給藥超過(guò)3周；

　　不良反應(yīng)需要?jiǎng)┝繙p低以后YONDELIS給予在1.0 mg/m2；

　　嚴(yán)重肝功能異常(以下所有：膽紅素正常上限兩倍AST或ALT正常上限三倍與堿性磷酸酶低于正常上限兩倍)在以前治療療程。

　　一旦減低，在隨后治療療程YONDELIS的劑量不應(yīng)被增加。對(duì)YONDELIS劑量減低為：

　　首次劑量減低：YONDELIS 1.2 mg/m2每3周；

　　第二次劑量減低：YONDELIS 1.0 mg/m2每3周；

　　3.對(duì)給藥制備

　　YONDELIS是一種細(xì)胞毒藥物。遵循適用的特殊處置和遺棄操作。

　　用無(wú)菌術(shù)，注射20 mL注射用無(wú)菌水，USP至小瓶。搖動(dòng)小瓶直至完全溶出。重建溶液是清澈，無(wú)色到淡棕黃色，和含0.05mg/mL的曲貝替定。

　　進(jìn)一步稀釋前觀察有無(wú)顆粒物質(zhì)和變色。如觀察到顆�；蜃兩�遺棄小瓶。

　　重建后立即，抽吸計(jì)算體積的曲貝替定和進(jìn)一步稀釋在500 mL的0.9%氯化鈉，USP或5%葡萄糖注射液，USP。

　　YONDELIS與其他藥物不要混合。

　　重建冰凍干燥粉的30小時(shí)內(nèi)遺棄任何剩余溶液

　　稀釋的YONDELIS液與I型無(wú)色玻璃小瓶，聚氯乙烯(PVC)和聚乙烯(PE)袋和管，PE和聚丙烯(PP)混合袋，聚醚砜(PES)在線濾膜，鈦，鉑金或塑料端口，有機(jī)硅和聚氨酯導(dǎo)管，和有PVC，PE，或PE/PP制造接觸表面泵是兼容的。

　　4. 給藥

　　歷時(shí)24小時(shí)通過(guò)一個(gè)中央靜脈線輸注重建，稀釋的溶液用一個(gè)輸注組件與一個(gè)0.2微米聚醚砜在線濾膜以減少暴露于制備溶液期間可能被引入不定病原體的風(fēng)險(xiǎn)。

　　開(kāi)始重建的30小時(shí)完成輸注。遺棄重建產(chǎn)品或輸注溶液的任何未使用部分。

　　【劑型和規(guī)格】

　　注射用：1 mg，為重建在單劑量小瓶中冰凍干燥粉。

　　【禁忌證】

　　有已知對(duì)曲貝替定嚴(yán)重超敏性，包括過(guò)敏反應(yīng)，患者禁忌YONDELIS。

　　【 警告和注意事項(xiàng)】

　　中性粒細(xì)胞減少敗血癥：

　　用YONDELIS可能發(fā)生中性粒細(xì)胞減少敗血癥，包括致命性病例。在試驗(yàn)1中，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室值3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，接受YONDELIS患者為43%(161/378)。至3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少首次出現(xiàn)中位時(shí)間是16天(范圍：8天至9.7個(gè)月)；至中性粒細(xì)胞減少完全解決中位時(shí)間為13天(范圍：3天至2.3個(gè)月)。

　　發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(發(fā)熱≥38.5°C有3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少)。

　　發(fā)生在18例(5%)用YONDELIS治療患者。10例(2.6%)患者經(jīng)受中性粒細(xì)胞減少敗血癥，其中5例有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，在4例患者(1.1%)是致命的。

　　每劑YONDELIS給藥前和治療療程自始至終定期地評(píng)估嗜中性計(jì)數(shù)。對(duì)嗜中性計(jì)數(shù)低于1500細(xì)胞/微升在給藥天不給YONDELIS。對(duì)在以前療程威脅生命或延長(zhǎng)，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少永久減少YONDELIS的劑量[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。

　　橫紋肌溶解綜合征：

　　YONDELIS可能致橫紋肌溶解綜合征和肌肉骨骼毒性。在試驗(yàn)1中，接受YONDELIS的378例患者3例(0.8%)發(fā)生橫紋肌溶解綜合征導(dǎo)致死亡。接受YONDELIS的378例患者中122例(32%)發(fā)生肌酸磷酸激酶(CPK)升高，包括24例患者(6%)CPK升高3或4級(jí)，與之比較接受氮烯咪胺172例患者15例(9%)有任何CPK升高，包括1例患者(0.6%)有3級(jí)CPK升高。 在24例患者接受YONDELIS中有3或4級(jí)CPK升高，腎衰竭發(fā)生在11例患者(2.9%)；

　　橫紋肌溶解綜合征有腎衰竭并發(fā)癥發(fā)生在4/11例患者(1.1%)。至首次出現(xiàn)3或4級(jí)CPK升高中位時(shí)間是2個(gè)月(范圍：1至11.5個(gè)月)。至完全解決中位時(shí)間是14天(范圍：5天至1個(gè)月)。

　　每次給予YONDELIS前評(píng)估CPK水平。對(duì)血清CPK水平超過(guò)正常上限2.5倍不給YONDELIS。對(duì)橫紋肌溶解綜合征永遠(yuǎn)終止YONDELIS。

　　肝毒性：

　　用YONDELIS可能發(fā)生肝毒性，包括肝衰竭。在試驗(yàn)1中沒(méi)有納入有血清膽紅素水平正常上限以上或AST或ALT水平>2.5×ULN患者。在試驗(yàn)1中，接受YONDELIS患者中3-4級(jí)升高的肝功能測(cè)試(被定義為ALT，AST，總膽紅素，或堿性磷酸酶致升高)的發(fā)生率為35%(134/378)。至ALT或AST3-4級(jí)升高的發(fā)展中位時(shí)間為29天(范圍：3天至11.5個(gè)月)。在134有肝功能檢查結(jié)果[LFTs]的3-4級(jí)升高患者中，114例(85%)經(jīng)歷完全解決，至完全解決中位時(shí)間13天(范圍：4天至4.4個(gè)月)。

　　在試驗(yàn)1中，接受YONDELIS患者藥物-誘發(fā)肝損傷的發(fā)生率(被定義為ALT或AST中同時(shí)升高超過(guò)正常上限三倍，堿性磷酸酶低于正常上限兩倍，和總膽紅素至少正常上限兩倍)為1.3%(5/378)。接受YONDELIS患者.ALT或AST升高大于ULN八倍發(fā)生在18%(67/378)。

　　每次給予YONDELIS以前評(píng)估肝功能測(cè)試[LFTs]。根據(jù)肝功能測(cè)試[LFT]異常的嚴(yán)重程度和時(shí)間，用治療中斷，劑量減低，或永久終止處理升高的LFTs。

　　心肌病變：

　　用YONDELIS可能發(fā)生心肌病變包括心衰，充血性心衰，射血分量減低，舒張功能障礙，或右心功能不全。在試驗(yàn)1中，患者基線時(shí)有紐約心臟協(xié)會(huì)II至IV級(jí)心力衰竭病史或異常的左室射血分量(LVEF)是不合格。在試驗(yàn)1中，在23例(6%)接受YONDELIS患者和接受氮烯咪胺四例患者(2.3%)中發(fā)生心肌病變。在15例患者(4%)接受YONDELIS和2例(1.2%)接受氮烯咪胺患者中發(fā)生3或4級(jí)心肌病變;在1例(0.3%)接受YONDELIS患者發(fā)生心肌病變導(dǎo)致死亡而接受氮烯咪胺患者沒(méi)有。接受YONDELIS患者至3或4級(jí)心肌病變發(fā)展中位時(shí)間為5.3個(gè)月(范圍：26天至15.3個(gè)月)。

　　在YONDELIS起始前和在2-至3-間隔其后直至YONDELIS被終止通過(guò)超聲心動(dòng)圖或多閘極采集(MUGA)掃描[multigated

　　acquisition(MUGA)

　　scan]評(píng)估左室射血分量(LVEF)。對(duì)LVEF低于正常下限不給YONDELIS。對(duì)癥狀性心肌病變或持久左室功能不全在3周內(nèi)不能恢復(fù)至正常下限永遠(yuǎn)終止YONDELIS[見(jiàn)劑量和給藥方法(2.3)]。

　　外滲導(dǎo)致組織壞死：

　　YONDELIS的外滲可能發(fā)生導(dǎo)致需要清創(chuàng)組織壞死。組織壞死的證據(jù)可能發(fā)生外滲后超過(guò)1周。對(duì)YONDELIS的外滲沒(méi)有特異性抗毒物。通過(guò)一個(gè)中央靜脈線給予YONDELIS 。

　　胚胎胎兒毒性：

　　根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)給予一位妊娠婦女YONDELIS可能致胎兒危害。忠告生殖潛能女性治療期間使用有效避孕和YONDELIS末次劑量后共至少2個(gè)月。忠告有生殖潛能女性伴侶的男性治療期間使用有效避孕和YONDELIS末次劑量后共至少5個(gè)月。

　　【不良反應(yīng)】

　　在說(shuō)明書(shū)其他節(jié)這更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：

　　過(guò)敏反應(yīng)

　　中性粒細(xì)胞減少敗血癥

　　橫紋肌溶解綜合癥征

　　肝毒性

　　心肌病變

　　外滲導(dǎo)致組織壞死

　　【臨床研究經(jīng)驗(yàn)不良反應(yīng)】

　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

　　下面描述數(shù)據(jù)反映暴露于YONDELIS在755例患者有軟組織肉瘤包括197例(26%)患者暴露于YONDELIS共大于或等于6個(gè)月和57(8%)患者暴露于YONDELIS共大于或等于1年。YONDELIS的安全性是在6項(xiàng)開(kāi)放，單臂試驗(yàn)，其中377例患者接受YONDELIS和一項(xiàng)開(kāi)放，隨機(jī)化，陽(yáng)性-對(duì)照臨床試驗(yàn)其中378例患者接受YONDELIS(試驗(yàn)1)被評(píng)價(jià)。所有患者接受YONDELIS在推薦給藥方案1.5mg/m2給予作為一個(gè)靜脈輸注歷時(shí)24小時(shí)每3周1次(q3wk，24-h)。中位年齡為54歲(范圍：18至81歲)，63%為女性，和所有患者有轉(zhuǎn)移軟組織肉瘤。

　　一項(xiàng)開(kāi)放，隨機(jī)化(2:1)，陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)其中550例患者有以前治療過(guò)平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化，黏液樣圓形細(xì)胞，或多形性)接受YONDELIS1.5 mg/m2靜脈輸注歷時(shí)24小時(shí)每3周1次(n=378)或氮烯咪胺1000mg/m2靜脈輸注歷時(shí)20至120分鐘每3周1次(n=172）。所有用YONDELIS治療患者被要求YONDELIS輸注的開(kāi)始前30分鐘接受地塞米松20mg靜脈注射。

　　在試驗(yàn)1中，患者以前曾用一種蒽環(huán)類藥物-和含異環(huán)磷酰胺方案或用一種含蒽環(huán)類藥物方案和一種另外細(xì)胞毒化療方案治療過(guò)。試驗(yàn)排除患者有已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，升高的血清膽紅素或現(xiàn)在慢性肝病，例如硬化或活動(dòng)性肝炎，和6個(gè)月內(nèi)心肌梗死病史，紐約心臟協(xié)會(huì)II至IV級(jí)心衰病史，或基線時(shí)異常的左室射血分?jǐn)?shù)。在試驗(yàn)1中患者中位年齡為57歲(范圍：17至81歲)，有69%女性，77%白種人，12%黑種人或非洲美國(guó)人，4%亞裔，和<1%美國(guó)印地安或阿拉斯加原住民。暴露于曲貝替定的中位時(shí)間是13周(范圍：1至127周)有30%患者暴露于YONDELIS共大于6個(gè)月和7%患者暴露于YONDELIS共大于1年。

　　在試驗(yàn)1中，不良反應(yīng)導(dǎo)致YONDELIS的永久終止發(fā)生在26%(98/378)患者;

　　最常見(jiàn)是增加的肝測(cè)試(被定義為ALT，AST，堿性磷酸酶，膽紅素)(5.6%)，血小板減少(3.4%)，疲乏(1.6%)，增加的肌酸磷酸激酶(1.1%)，和減低的射血分量(1.1%)。用YONDELIS治療患者發(fā)生42%(158/378)不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減低；最常見(jiàn)是增加的肝測(cè)試(24%)，中性粒細(xì)胞減少(包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少)(8%)，血小板減少(4.2%)，疲乏(3.7%)，增加的肌酸磷酸激酶(2.4%)，惡心(1.1%)，和嘔吐(1.1%)。用YONDELIS治療患者52%(198/378)不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量中斷；最常見(jiàn)是中性粒細(xì)胞減少(31%)，血小板減少(15%)，增加的肝測(cè)試(6%)，疲乏(2.9%)，貧血(2.6%)，增加的肌酐(1.1%)，和惡心(1.1%)。

　　最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)是惡心，疲乏，嘔吐，便秘，食欲減退，腹瀉，周邊水腫，呼吸困難，和頭痛。最常見(jiàn)實(shí)驗(yàn)室異常(≥20%)是在AST或ALT中增加，增加的堿性磷酸酶，低白蛋白血癥，增加的肌酐，增加的肌酸磷酸激酶，貧血，中性粒細(xì)胞減少，和血小板減少。

　　在<10%有軟組織肉瘤患者(N=755)接受YONDELIS觀察到的其他臨床上重要不良反應(yīng)是：

　　神經(jīng)系統(tǒng)疾�。褐苓吷窠�(jīng)病變，感覺(jué)異常，感覺(jué)遲鈍。呼吸，胸，和縱隔疾病：肺栓塞。

　　【藥物相互作用】

　　細(xì)胞色素CYP3A抑制劑的影響：

　　YONDELIS與酮康唑[ketoconazole]，一種強(qiáng)CYP3A抑制劑的共同給藥，增加曲貝替定的全身暴露66%。在用YONDELIS患者避免使用強(qiáng)CYP3A抑制劑(如，口服酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，伏立康唑[voriconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin]，茚地那韋[indinavir]，洛匹那韋[lopinavir]，利托那韋[ritonavir]，波普瑞韋[boceprevir]，奈非那韋[nelfinavir]，沙奎那韋[saquinavir]，特拉匹韋[telaprevir]，奈法唑酮[nefazodone]，考尼伐坦[conivaptan])。YONDELIS

　　治療期間避免用柚子或柚子汁。如必須使用為短期使用一種強(qiáng)CYP3A抑制劑(即，低于14天)，YONDELIS輸注1周后給予強(qiáng)CYP3A抑制劑，和下一次YONDELIS輸注前那天終止它[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　細(xì)胞色素CYP3A誘導(dǎo)劑的影響：

　　YONDELIS與利福平[rifampin]，一種強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑的共同給藥，減低曲貝替定的全身暴露31%。避免給予強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑(如，利福平，苯巴比妥[phenobarbital]，圣約翰草[St.John’s wort])至正在用YONDELIS患者。

　　【特殊人群中使用】

　　妊娠：

　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

　　根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)妊娠時(shí)給藥曲貝替定可能致胎兒危害[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.1)]。妊娠使用YONDELIS沒(méi)有可得到數(shù)據(jù)。未曽在動(dòng)物用曲貝替定進(jìn)行相關(guān)劑量生殖和發(fā)育研究；但是在妊娠大鼠證實(shí)曲貝替定的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在危害。不知道對(duì)適用人群主要出生缺陷和流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn)；但是，在美國(guó)一般人群的主要產(chǎn)生缺陷和臨床上認(rèn)可妊娠的流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別是2至4%和15至20%。

　　哺乳：

　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

　　曲貝替定在人乳汁中存在，theeffects對(duì)哺乳喂養(yǎng)嬰兒的影響，或?qū)θ橹�生成的影響沒(méi)有數(shù)據(jù)。因?yàn)樵诓溉槲桂B(yǎng)嬰兒中來(lái)自YONDELIS對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能，忠告一位哺乳婦女在用YONDELIS治療期間終止哺乳。

　　生殖潛能的女性和男性避孕：

　　女性：忠告生殖潛能女性患者YONDELIS期間和末次劑量后共2個(gè)月使用有效避孕。

　　男性：YONDELIS可能損傷精子，導(dǎo)致可能的遺傳和胎兒畸形。忠告有生殖潛能女性性伴侶男性YONDELIS期間和末次劑量后共5個(gè)月使用有效避孕。

　　不孕不育：YONDELIS可能導(dǎo)致在男性和女性減低的生育力[見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13.1)]。

　　兒童使用：尚未確定在兒童患者中安全性和有效性。

　　老年人使用：YONDELIS的臨床研究沒(méi)有包括足夠數(shù)量年齡65和以上受試者以確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。

　　肝受損：未曽在有總膽紅素大于正常上限患者中評(píng)價(jià)曲貝替定的藥代動(dòng)力學(xué)[見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)]。

　　腎受損：有輕度[肌酐清除率(CLcr)60-89mL/min]或中度(CLcr的30-59 mL/min)腎受損患者建議無(wú)劑量調(diào)整。

　　有嚴(yán)重腎受損(CLcr<30mL/min)或腎病終末期患者未曽評(píng)價(jià)曲貝替定的藥代動(dòng)力學(xué)。

　　【藥物過(guò)量}

　　對(duì)YONDELIS沒(méi)有特異性抗毒物。預(yù)計(jì)血液透析不增強(qiáng)YONDELIS的消除因?yàn)榍�貝替定是高度結(jié)合至血漿蛋白(97%)和不顯著地腎排泄。

　　【一般描述】

　　曲貝替定是一種烷化劑有化學(xué)名(1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-5-(acetyloxy)-3',4',6,6a,7,13,14,16-octahydro-6',8,14-trihydroxy-7',9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-spiro[6,16-(epithiopropanoxymethano)-7,13-imino-12H-1,3-dioxolo[7,8]isoquino[3,2-b][3]benzazocine-20,1'(2'H)-isoquinolin]-19-one。分子式C39H43N3O11S。分子量為761.84道爾頓。

　　曲貝替定是疏水性和在水中低溶解度。

　　注射用YONDELIS(曲貝替定)是以無(wú)菌冰凍干燥白色至灰白色粉/餅在一單劑量小瓶供應(yīng)。每個(gè)單劑量小瓶含1 mg曲貝替定，27.2mg磷酸二氫鉀，400 mg蔗糖，和磷酸和氫氧化鉀(為pH調(diào)整至3.6 – 4.2)。

　　【 臨床藥理學(xué)】

　　作用機(jī)制：

　　曲貝替定是一種烷化劑藥物結(jié)合DNA小溝中鳥(niǎo)嘌呤殘基，形成加合物和導(dǎo)致a bendingof theDNA螺旋的彎曲趨向大溝。加合物形成激發(fā)事件的級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能影響DNA結(jié)合蛋白的隨后活性，包括有些轉(zhuǎn)錄因子，和DNA修復(fù)通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期的擾動(dòng)和最終細(xì)胞死亡。

　　藥效動(dòng)力學(xué)：

　　心臟電生理學(xué)：

　　在75例患者在第一天接受安慰劑和在第二天作為一個(gè)3-小時(shí)靜脈輸注曲貝替定(1.3mg/m2)評(píng)價(jià)曲貝替定對(duì)QT/QTc間期的影響。在研究中沒(méi)有患者顯示一個(gè)QTc間期超過(guò)500 msec或從基線增加超過(guò)60msec，和未觀察到均數(shù)QTc間期(即，>20 msec)中巨大變化。

　　藥代動(dòng)力學(xué)：

　　曲貝替定的藥代動(dòng)力學(xué)特征是一個(gè)在輸注結(jié)束時(shí)一個(gè)迅速下降相和較慢的指數(shù)相。群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示曲貝替定的藥代動(dòng)力學(xué)是劑量-正比例(跨越范圍0.024至1.8mg/m2)和暴露是時(shí)間-無(wú)關(guān)。每3周重復(fù)給藥觀察到血漿中無(wú)曲貝替定的積蓄。

　　分布：

　　曲貝替定與血漿蛋白的結(jié)合是約97%，與曲貝替定濃度范圍從10 ng/mL至100 ng/mL無(wú)關(guān)。曲貝替定的穩(wěn)態(tài)分布容積超過(guò) 5000L。

　　消除：曲貝替定的估算均數(shù)(%變異系數(shù))清除率是31.5 L/hr(50%)和末端半衰期是約175小時(shí)。

　　代謝：CYP3A是主要CYP酶負(fù)責(zé)曲貝替定的肝代謝。

　　曲貝替定被廣泛地代謝，曲貝替定給予人后尿和糞中有可忽略未變化藥物。

　　排泄：在有實(shí)體瘤患者中，一個(gè)3-小時(shí)或a24-小時(shí)靜脈輸注14C-標(biāo)記的曲貝替定后，在24天中回收給予總放射性劑量的64%，在糞中有58%和在尿中6%。

　　特殊人群：

　　以下群體特征是不伴隨對(duì)曲貝替定的藥代動(dòng)力學(xué)一個(gè)臨床上意義影響：性別，年齡(19至83 歲)，體重(36至148kg)，體表面積(0.9至2.8m2)，或輕度至中度腎受損。任何肝受損程度，嚴(yán)重腎受損，或腎病終末期對(duì)曲貝替定暴露的影響是不知道。

　　藥物相互作用：

　　強(qiáng)CYP3A抑制劑對(duì)曲貝替定的影響：

　　酮康唑的多次劑量 (200 mg每天2次共7.5天)與在第1天單劑量YONDELIS(0.58mg/m2)的共同給藥與單次YONDELIS劑量(1.3 mg/m2)單獨(dú)給予比較增加曲貝替定劑量-歸一化AUC 66%和Cmax22%。

　　強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)曲貝替定的影響：

　　的共同給藥多次劑量利福平(600 mg每天共6天)與在第6天單次YONDELIS劑量(1.3mg/m2)，與單獨(dú)給予單次YONDELIS劑量(1.3 mg/m2)比較時(shí)，減低的曲貝替定的AUC 31%和Cmax21%。

　　曲貝替定對(duì)CYP酶的影響：

　　在體外，曲貝替定曾限于抑制或誘導(dǎo)主要CYP酶(CYP1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6，2E1，和3A4)的潛能。

　　【非臨床毒理學(xué)】

　　癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損；

　　曲貝替定在體外和體內(nèi)二者研究都是遺傳毒性。未進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性研究。

　　未用曲貝替定進(jìn)行生育力研究。在雄性大鼠重復(fù)給予曲貝替定在劑量根據(jù)體表面積人劑量1.5mg/m2接近0.2倍，有有限的出血和退行性變性組織病理學(xué)征象。

　　【臨床研究】

　　在試驗(yàn)1中，一項(xiàng)隨機(jī)化(2:1)，開(kāi)放，陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)比較治療用YONDELIS 1.5mg/m2 作為一個(gè)24-小時(shí)連續(xù)靜脈輸注每3周1次至氮烯咪胺1000 mg/m2靜脈輸注(20至120分鐘)每3周1次在患者有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤中顯示YONDELIS的臨床療效和安全性。。在兩臂治療繼續(xù)直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性；在YONDELIS臂所有患者被需要每次YONDELIS輸注前接受地塞米松20mg靜脈注射�；颊弑灰�求有不可切除，局部晚期或轉(zhuǎn)移平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤(去分化，黏液樣圓形細(xì)胞，或多形性)和以前治療用一種蒽環(huán)類藥物-和含異環(huán)磷酰胺方案或一種含蒽環(huán)類藥物方案和一種另外細(xì)胞毒化療方案。按軟組織肉瘤的亞型(平滑肌肉瘤相比脂肪肉瘤)，ECOG性能狀態(tài)(0相比1)，和以前化療方案數(shù)(1相比≥2)隨機(jī)化分層。療效結(jié)局測(cè)定是研究者-評(píng)估根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECISTv1.1)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，總生存(OS)，客觀反應(yīng)率(ORR)，和反應(yīng)時(shí)間(DOR)。在氮烯咪胺臂患者疾病進(jìn)展時(shí)不提供YONDELIS。

　　總共518例患者被隨機(jī)化，345例至YONDELIS壁和173例患者至氮烯咪胺臂。患者中位年齡為56歲(范圍：17至81)；30%為男性；76%白種人，12%黑種人，和4%亞裔；73%有平滑肌肉瘤和27%脂肪肉瘤；49%有一個(gè)ECOGPS為0；和89%接受≥2以前化療方案。最常見(jiàn)(≥20%)預(yù)先研究給予化療藥物是多柔比星[doxorubicin](90%)，吉西他濱[gemcitabine](81%)，多西他賽[docetaxel](74%)，和異環(huán)磷酰胺[ifosfamide](59%)。約10%患者曽接受帕唑帕尼[pazopanib]。

　　試驗(yàn)1顯示PFS一個(gè)統(tǒng)計(jì)顯著改善。An exploratory analysis of獨(dú)立放射學(xué)委員會(huì)-確定的PFS的一個(gè)探索性分析，在一個(gè)亞組組成約60%總?cè)巳海�提供與研究者-確定PFS相似結(jié)果。下表中展示來(lái)自試驗(yàn)1療效結(jié)果。

　　【供應(yīng)/貯存和處置】

　　YONDELIS是在含1mg曲貝替定玻璃小瓶中供應(yīng)。每紙盒含1小瓶(NDC：59676-610-01)。

　　【貯存和處置】

　　貯存YONDELIS小瓶在冰箱在2oC至8oC(36oF至46oF)。

　　YONDELIS是一種細(xì)胞毒藥物。遵循適用特殊處置和遺棄操作。

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