【英文商品名】Iclusig

　　【英文藥品名】Ponatinib

　　【中文藥品名】帕納替尼、普納替尼

　　【生產(chǎn)廠家名】ARIAD

　　【適應(yīng)證和用途】

　　普納替尼- 帕納替尼 ICLUSIG  （Ponatinib）是一種激酶抑制劑適用于為治療對既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的有慢性相，加速相，或母細(xì)胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或?qū)�既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的Philadelphia染色體陽性急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。這個適應(yīng)證是根據(jù)反應(yīng)率。沒有用帕納替尼的試驗證明改善疾病相關(guān)癥狀或增加生存。

　　【劑量和給藥方法】

　　45 mg有或無食物口服每天1次 ；

　　對血液學(xué)和非-血液學(xué)毒性調(diào)整劑量或中斷給藥。

　　【劑型和規(guī)格】

　　片：15 mg和45 mg

　　【禁忌證】

　　無

　　【警告和注意事項】

　　充血性心衰：監(jiān)視患者充血性心衰的體征和癥狀和臨床有指針時治療 （5.3，6）。

　　高血壓：監(jiān)視高血壓和臨床有指針時治療 （5.4，6）。

　　胰腺炎：每月監(jiān)視血清酯酶； 中斷或終止Iclusig （2.3，5.5，6）。

　　出血：對嚴(yán)重出血中斷Iclusig （5.6，6）.

　　液體潴留：監(jiān)視患者for 液體潴留； 中斷，reduce，or 終止Iclusig （5.7，6）。

　　心律失常：監(jiān)視心律失常的癥狀 （5.8，6）。

　　骨髓抑制：血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，和貧血可能需要中斷或減低劑量。每兩周監(jiān)視全細(xì)胞計數(shù)共3個月和然后每月和當(dāng)臨床上指示。對ANC < 1000/mm3或血小板減少 < 50，000/ mm3中斷Iclusig （2.2，5.9，6）。

　　腫瘤溶解綜合征：開始用Iclusig治療前確保水化和糾正高尿酸水平 （5.10）.

　　傷口愈合受到損害和胃腸道穿孔：在接受大型手術(shù)患者中短暫中斷治療（5.11）。

　　胚胎-胎兒毒性：可能致胎兒危害。勸告婦女對胎兒的潛在風(fēng)險（5.12，8.1）。

　　【不良反應(yīng)】

　　最常見非-血液學(xué)不良反應(yīng)（≥ 20%）是高血壓，皮疹，腹痛，疲乏，頭痛，干皮膚，便秘，關(guān)節(jié)痛，惡心，和發(fā)熱。血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少，貧血，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少，和白細(xì)胞減少。

　　【藥物相互作用】

　　強CYP3A抑制劑：如果共同給藥不能避免減低 Iclusig劑量

　　【普納替尼特殊人群中使用】

　　未曾在小于18歲患者中試驗Iclusig的安全性和療效。

　　【作用機制】

　　Ponatinib是一種激酶抑制劑。Ponatinib在體外抑制ABL和T315I突變體ABL酪氨酸激酶的活性有IC50濃度分別為0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在體外的活性有IC50濃度0.1和20 nM間，包括VEGFR，PDGFR，F(xiàn)GFR，EPH受體和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成員。Ponatinib在體外抑制表達(dá)天然或突變體BCR-ABL，包括T315I細(xì)胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治療當(dāng)與對照比較時減低表達(dá)天然或T315I突變體BCR-ABL腫瘤的大小。

　　【臨床研究】

　　在一項單組，開放，國際，多中心試驗在有CML和Ph+ALL其疾病被認(rèn)為對既往酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療耐藥或不能耐受患者中評價Iclusig的安全性和療效。所有患者被給予起始劑量45 mg的Iclusig每天1次。根據(jù)疾病相（慢性相CML[CP-CML]；CML加速相[AP-CML]；或母細(xì)胞相CML[BP-CML]/Ph+ALL），對既往TKI治療耐藥或不能耐受（R/I），和存在T315I 突變，患者被賦予6個隊列之一。

　　而對既往TKI治療CP-CML耐藥性，被定義為未能實現(xiàn)或完全血液學(xué)反應(yīng)（至3個月），次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng) （至6個月），或重大細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（至12個月）。有CP-CML患者經(jīng)受喪失反應(yīng)或發(fā)生激酶結(jié)構(gòu)區(qū)突變在缺乏完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)或進(jìn)展至AP-CML或BP-CML在既往TKI治療任何時間也考慮耐藥。在AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL耐藥被定義為未能實現(xiàn)或重大血液學(xué)反應(yīng)（在AP-CML至3個月，和BP-CML和Ph+ALL 至1個月），喪失重大血液學(xué)反應(yīng)（在任何時間），或發(fā)生激酶結(jié)構(gòu)區(qū)突變在缺乏完全重大血液學(xué)反應(yīng)而既往用TKI治療。

　　不能耐受被定義為既往TKI治療由于毒性終止盡管CP-CML患者缺乏完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)優(yōu)化處理或?qū)τ蠥PCML，BP-CML，或Ph+ALL患者重大血液學(xué)反應(yīng)。

　　在CP-CML主要療效終點是重大細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR），其中包括完全和部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR和PCyR）。在AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL中主要療效終點是重大血液學(xué)反應(yīng)（MaHR），被定義為或完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）或無白血病（NEL）的證據(jù)。

　　試驗納入449例患者，其中444例對療效分析為合格：267例患者有CP-CML（R/I隊列：n=203，T315I：n=64），83例患者有AP-CML，62例患者有BP-CML，和32例患者有Ph+ALL，5例患者對療效分析不合格是由于缺乏T315I突變狀態(tài)的確認(rèn)，和這些患者未接受既往達(dá)沙替尼[Dasatinib]或尼洛替尼。

　　在分析時，中位隨訪時間為10個月（對所有正在進(jìn)行患者隨訪最短6個月）。在表中描述基線人口統(tǒng)計指標(biāo)特點。

　　在分析時，有CP-CML患者中Iclusig治療的中位時間為281天，有AP-CML患者為286天，有BP-CML患者中為89天，和有Ph+ALL患者為81天。表9，和表10中總結(jié)療效結(jié)果。

　　有CP-CML患者中實現(xiàn)MCyR，至MCyR中位時間為84天（范圍：49至334天）。在分析時，尚未達(dá)到MCyR的中位時間。

　　有AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL患者中至MaHR中位時間分別為21天（范圍：12至176天），29天（范圍12至113天），和20天（范圍：11至168天）。對AP-CML，BP-CML，和Ph+ALL 患者M(jìn)aHR的中位時間分別為9.5個月（范圍：1.1至17.7個月），4.7個月（范圍：1.8至14.1+個月），和3.2個月（范圍：1.8至8.8+個月）。

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