【商品名】Zelboraf

　　【開發(fā)與上市廠商】本品由Plexxikon公司研發(fā)，于2011年10月首次在美國(guó)上市。

　　【適應(yīng)證】本品為新型小分子激酶抑制劑，用于具有BRAFV600E基因突變體不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療。

　　【藥理】本品為ATP競(jìng)爭(zhēng)性及可逆性BRAF抑制劑，可有效抑制BRAF V600突變體，對(duì)攜有BRAF V600突變體的黑素瘤細(xì)胞株的IC50為60～450nmol/L。本品通過抑制BRAF，阻斷有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，抑制致癌基因活性，從而遏制失控的腫瘤細(xì)胞分裂，提示本品并不影響正常細(xì)胞的增殖。此外，本品對(duì)無BRAF V600突變體的黑素瘤不產(chǎn)生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。本品Tmax的中位數(shù)約為3h。Cmax和AUC0-12的均值分別為(62±17)μg/ml和(601±170)μg·h/ml。本品表觀分布容積約為106 L，與人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血漿蛋白的結(jié)合率＞99%�？诜�14C標(biāo)記本品960mg后糞便和尿樣中檢測(cè)到的放射性物質(zhì)分別為給藥劑量的94%和1%。本品的表觀清除率約為31L/d，消除半衰期約為57h，15～22d達(dá)穩(wěn)態(tài)，在血漿的平均暴露量穩(wěn)定，平均累積比為1.13。

　　【臨床評(píng)價(jià)】一項(xiàng)隨機(jī)陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床研究(研究1)評(píng)估了本品的有效性，675例BRAF V600基因突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性黑素瘤初始患者隨機(jī)口服本品(960mg，一日2次)或注射達(dá)卡巴嗪(100mg/m2，每3周1次)。研究的主要終點(diǎn)為總存活率和無進(jìn)展存活率，次要終點(diǎn)為有效率(腫瘤縮小的病例數(shù)比例)、療效維持時(shí)間和安全性。所有患者體能狀態(tài)ECOG評(píng)分為0或1，中位年齡為54歲。多數(shù)患者為男性(56%)、白族人(99%)且患有轉(zhuǎn)移病灶(95%)。研究結(jié)果顯示，6個(gè)月后，本品組患者的總存活率為84%，達(dá)卡巴嗪組為64%；本品組的死亡率較達(dá)卡巴嗪組下降63%(P＜0.001)，兩組患者的總存活期中位值分別為9.2和7.9個(gè)月。本品組死亡率和惡化率較達(dá)卡巴嗪組下降74%(P＜0.001)，兩組患者無進(jìn)展存活期中位值分別為5.3和1.6個(gè)月；本品組和達(dá)卡巴嗪組的有效率分別為48%和5%。本品組中2例患者完全應(yīng)答(0.9%)，104例患者部分應(yīng)答(47.4%)，達(dá)卡巴嗪組中僅12例患者部分應(yīng)答(5.5%)。

　　一項(xiàng)多中心多地區(qū)單組研究(研究2)證實(shí)了本品對(duì)于既往已接受全身治療患者的有效性。132例BRAFV600E 基因突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的中位年齡為52歲，19%患者＞65歲。多數(shù)患者為男性(61%)和白族人(99%)。49% 的患者既往曾接受＞2次治療。隨訪期的中位值為6.87個(gè)月(0.6～11.3個(gè)月)。本品總應(yīng)答率為52%。3例患者完全應(yīng)答(2.3%)和66例患者部分應(yīng)答(50.0%)。本品持續(xù)應(yīng)答中位時(shí)間為6.5個(gè)月。

　　【不良反應(yīng)】本品最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥30%) 為關(guān)節(jié)痛、皮疹、脫發(fā)、疲乏、光敏反應(yīng)、惡心、瘙癢及皮膚乳頭狀瘤，3級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥5%) 為皮膚鱗狀細(xì)胞癌和皮疹。Ⅱ和Ⅲ期研究中發(fā)生率＜10% 的臨床相關(guān)不良反應(yīng)為手足癥候群綜合征、毛發(fā)角化病、結(jié)節(jié)性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、關(guān)節(jié)炎、眩暈、周邊神經(jīng)病變、顱神經(jīng)麻痹、囊腫、息肉、毛囊炎、體重減輕、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、血管炎和房顫。

　　【注意事項(xiàng)】接受本品治療者可能出現(xiàn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌，因此治療前后需每2 個(gè)月進(jìn)行皮膚病學(xué)評(píng)估。一旦出現(xiàn)有效的治療措施為病變部位切除，本品治療可按原劑量繼續(xù)。如出現(xiàn)嚴(yán)重過敏性和皮膚不良反應(yīng)，則終止治療。

　　本品治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶和膽紅素，監(jiān)測(cè)ECG和電解質(zhì)變化，尤其是劑量變化時(shí)，及時(shí)校正電解質(zhì)并控制QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素�；颊逹Tc間期＞500ms，應(yīng)立即暫停本品。服用本品時(shí)，患者應(yīng)避免暴露在陽(yáng)光下，并進(jìn)行常規(guī)的眼科監(jiān)測(cè)。

　　鑒于本品可能對(duì)胎兒有害，只有當(dāng)潛在益處大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在妊娠期間使用本品。尚不清楚本品是否通過乳汁分泌，哺乳期婦女慎用。

　　尚未評(píng)估本品在野生型BRAF黑素瘤患者和兒童患者中的安全性和有效性。

　　輕至中度肝損傷和輕至中度腎損傷患者無需調(diào)整劑量，重度肝損傷和重度腎功能不全或末期腎病患者慎用。

　　【用法與用量】推薦劑量為960mg，一日2次，早晚各1次。用水吞服，不得咀嚼或搗碎。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量、暫停給藥或終止治療。但不推薦劑量＜480 mg，一日1次。

　　【制劑】本品為薄膜包衣片，240 mg/ 片。

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