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　　布吉他濱，又名布吉替尼、布加替尼或布格替尼。英文名為brigatinib，藥物品牌名：Alunbrig
，目前在治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，是用于奧希替尼和克唑替尼耐藥后的選擇，是目前唯一的一款可針對(duì)EGFR和ALK靶點(diǎn)的靶向藥。布加替尼是日本制藥公司生產(chǎn)研發(fā)的靶向藥，和克唑替尼一樣，針對(duì)ALK,ROS1,Met擴(kuò)增，對(duì)于ALK突變非小細(xì)胞肺癌患者，在克唑替尼耐藥后可以選擇布加替尼�！　〖∷崃姿峒っ福–PK）升高：在ALTA中，在90mg組中接受ALUNBRIG的患者中有27％發(fā)生肌酸磷酸激酶（CPK）升高，在90mg→180mg組中接受48％的患者。在90mg組

　　布吉他濱，又名布吉替尼、布加替尼或布格替尼。英文名為brigatinib，藥物品牌名：Alunbrig
，目前在治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，是用于奧希替尼和克唑替尼耐藥后的選擇，是目前唯一的一款可針對(duì)EGFR和ALK靶點(diǎn)的靶向藥。布加替尼是日本制藥公司生產(chǎn)研發(fā)的靶向藥，和克唑替尼一樣，針對(duì)ALK,ROS1,Met擴(kuò)增，對(duì)于ALK突變非小細(xì)胞肺癌患者，在克唑替尼耐藥后可以選擇布加替尼。那么，在服用布加替尼時(shí)難免會(huì)發(fā)現(xiàn)一些嚴(yán)重的副作用需要特別注意的，下面來(lái)看看在使用期間發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩情況該如何調(diào)整使用劑量及處理方式：　　布加替尼AL

　　2017年4月28日，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)加速批準(zhǔn)布加替尼brigatinib治療轉(zhuǎn)移性間變性淋巴瘤激酶（ALK）患者）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)進(jìn)展或?qū)�克唑替尼不耐受�！　∨鷾?zhǔn)是基于一項(xiàng)非比較性，雙臂，開(kāi)放標(biāo)簽，多中心臨床試驗(yàn)，證明在克唑替尼治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC患者中具有臨床意義和持久的總體緩解率（ORR）（
ALTA試驗(yàn); NCT02094573）。共有222名患者在每日一次90毫克（n = 110）的7天導(dǎo)入后，每日一次（n = 112）或180
mg每日一次口服布加替尼�！　≡�90mg組中ORR為48％（95％CI：39％，58％），在180mg

　　布加替尼AP26113每天的服用劑量多少合適?　　1、在服用前7天,口服90mg,每天1次,若患者能耐受,劑量增加至180mg,每天1次,直至疾病進(jìn)展或不耐受藥物的副作用�！　�2、調(diào)整劑量:對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整,若正在服90mg,每天1
ﻪ次。第1次可減為60mg,每天1次,再發(fā)生不良反應(yīng),就永久終止服藥。若正在服180mg,每天1次；第1次減量為120mg,
ﻪ每天1次，第2次減量為90mg,每天1次，第3次減量為60mg,每天1次。因不良反應(yīng)減低劑量,隨后不能隨意增加劑量,如不能耐受60mg,每天1次的劑量應(yīng)永久終止服藥。　　3、正如所有靶向藥一樣,布加替

　　根據(jù)患者不同程度，有以下解決方案　　1 級(jí)，若新癥狀發(fā)生于開(kāi)始治療的前 7 d，停止服藥，直至恢復(fù)至基線，再開(kāi)始服藥，仍懷疑是 ILD 或肺炎，劑量不遞增至 180mg;
新癥狀若發(fā)生于治療 7 d 后，停止服藥，直至恢復(fù)至基線，在同一劑量恢復(fù)服藥; 如 ILD 或肺炎是復(fù)發(fā)性，永久終止治療�！　�2 級(jí)，若新癥狀發(fā)生于開(kāi)始治療的前 7 d，停止服藥，直至恢復(fù)至基線，在低一級(jí)的劑量恢復(fù)服藥，仍懷疑是ILD 或肺炎，劑量不遞增; 新癥狀發(fā)生于治療
7 d 后， 停止服藥，直至恢復(fù)至基線，如懷疑是 ILD 或肺炎，在下一劑量恢復(fù)服藥; 否則在同一劑

　　布加替尼批準(zhǔn)治療間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性（ALK +）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，對(duì)已經(jīng)進(jìn)展或?qū)�克唑替尼不耐受的患者�！　〔技犹婺酈rigatinib是一種可以口服的激酶抑制劑。推薦劑量為前7天每天口服90毫克。如果在前7天內(nèi)耐受90
mg，患者應(yīng)每天口服一次增加劑量至180 mg。　　FDA的批準(zhǔn)主要基于成人布加替尼的2期ALTA（ALK在AP26113的肺癌試驗(yàn)中）試驗(yàn)。這項(xiàng)正在進(jìn)行的雙臂，開(kāi)放標(biāo)簽，多中心試驗(yàn)納入了222例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK
+ NSCLC患者，這些患者在克唑替尼治療上取得了進(jìn)展�！　』颊咴诿刻煲淮�90毫克（n = 110）的7天導(dǎo)

　　布加替尼Briganix常見(jiàn)副作用有：惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲下降、疲勞、頭痛、發(fā)熱、咳嗽、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、高血糖等。一般見(jiàn)于服藥后的第1個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)ILD/間質(zhì)性肺炎和高血壓�！　�ILD/間質(zhì)性肺炎：應(yīng)監(jiān)測(cè)呼吸系統(tǒng)癥狀(例如呼吸困難、咳嗽等)的新發(fā)或惡化，尤其是在剛開(kāi)始用布加替尼的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統(tǒng)癥狀的新發(fā)或惡化，應(yīng)暫停布加替尼，并立即評(píng)估ILD/肺間質(zhì)炎或呼吸系統(tǒng)癥狀的其他病因(例如肺栓塞、腫瘤進(jìn)展和感染性肺炎)。對(duì)于1或2級(jí)ILD/肺間質(zhì)炎，在恢復(fù)至基線后，可減量重

　　布加替尼Briganix常見(jiàn)副作用有：惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲下降、疲勞、頭痛、發(fā)熱、咳嗽、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、高血糖等�！　�(1)腹瀉：腹瀉癥狀較輕時(shí)，可給予蒙脫石散劑(思密達(dá))、洛哌丁胺(易蒙停)、腹可安等，同時(shí)對(duì)癥治療，用口服補(bǔ)液鹽(ORS)預(yù)防和糾正脫水、補(bǔ)充電解質(zhì)，口服維生素。　　若腹瀉嚴(yán)重，或伴嘔吐、消化道出血、少尿、無(wú)尿甚至休克時(shí)，應(yīng)禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時(shí)還須補(bǔ)鉀。重癥患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕中毒癥狀�！　”苊馐秤脮�(huì)加速腸蠕動(dòng)的食

　　服用布加替尼的患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生人數(shù)≥25%)為惡心，腹瀉，疲勞，咳嗽和頭痛。處理方法可以考慮日常生活調(diào)理或藥物輔助治療。最需要注意的是最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)ILD/間質(zhì)性肺炎和高血壓　　接受布加替尼90
mg治療的患者中有11%的患者出現(xiàn)高血壓，而接受布加替尼90→180mg組治療的患者為21%�？傮w上，有5.9%的患者發(fā)生3級(jí)高血壓。建議在服用布加替尼治療前控制血壓。用布加替尼治療2周后監(jiān)測(cè)血壓，此后至少每月監(jiān)測(cè)一次。如果布加替尼治療時(shí)出現(xiàn)3級(jí)以上的高血壓，那么采用抗高血壓治療，直到改善到1級(jí)，然后以減少的劑量恢復(fù)

　　布加替尼作為第二代ALK陽(yáng)性抑制劑，它在療效和安全性等等很多方面都比第一代克唑替尼要更好一些。但是隨著使用布加替尼的患者不斷增加，也出現(xiàn)了很多問(wèn)題，所以患者在服用布加替尼時(shí)要注意以下情況：　　間質(zhì)性肺病(ILD)/肺炎：在推薦劑量時(shí)發(fā)生在9.1%的患者。監(jiān)視對(duì)新或變壞的呼吸癥狀，尤其是在治療的第一周。對(duì)新或變壞的呼吸癥狀暫停ALUNBRIG和及時(shí)對(duì)ILD/肺炎評(píng)價(jià)。恢復(fù)時(shí)，或減低劑量或永久地終止ALUNBRIG�！　「哐獕海褐委熎陂g監(jiān)視血壓。對(duì)嚴(yán)重高血壓，暫停ALUNBRIG，然后劑量減低或永久地終止。　　心動(dòng)過(guò)緩：治療期間有規(guī)律地

　　布加替尼AP26113的推薦劑量及效果說(shuō)明　　臨床效果：基于一項(xiàng)雙臂的、開(kāi)放標(biāo)簽的、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ALTA，NCT02094573）：　　每日口服90毫克的布加替尼AP26113，總體緩解率達(dá)到了48%，腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率為42%；　　每日口服90毫克的布加替尼AP26113，但是在一周后劑量上升至每日180毫克，客觀緩解率為53%，其中腦轉(zhuǎn)移患者的總體緩解率為67%�！　≈档米⒁獾氖�，90mg劑量組則有1個(gè)病人達(dá)到完全緩解CR。在90mg劑量組，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間PFS為9.2個(gè)月。180mg劑量組較90mg劑量組的患者，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低45%。　　布加替

　　肺癌是我國(guó)癌癥死亡率排名第一的癌癥。目前肺癌經(jīng)典的治療方案讓患者存活率很低。隨著越來(lái)越多靶向藥物的出現(xiàn)，在攜帶突變肺癌患者的治療中，如何選擇一款適合的靶向藥，也是研究的熱點(diǎn)。　　第二代ALK抑制劑布加替尼（布吉他濱、Alunbrig、brigatinib），用于治療肺癌。布加替尼在2016年被美國(guó)FDA認(rèn)定為治療NSCLC的孤兒藥。它可以與抗EGFR單克隆抗體如西妥昔單抗（cetuximab）或帕尼單抗（panitumumab）聯(lián)合使用，有助于克服對(duì)奧希替尼的耐藥性。2017年4月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)布加替尼，用于治療對(duì)克唑替尼抵抗或不耐受的ALK陽(yáng)性非小細(xì)

　　布加替尼是ALK /
ROS1抑制劑，已經(jīng)證明具有抗多種ALK耐藥突變以及幾種EGFR突變的活性。與克唑替尼不同，布加替尼能夠穿透血腦屏障，并且對(duì)克唑替尼難治性患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移具有高活性。在第19屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）的總統(tǒng)研討會(huì)期間，展示了III期ALTA-1L試驗(yàn)的初步結(jié)果（N
= 275）在ALK抑制劑初治ALK改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，將brigatinib每日180 mg（7天導(dǎo)入90 mg）與crizotinib 250
mg每日兩次進(jìn)行比較�！　≡诮邮�11個(gè)月的中位隨訪時(shí)，接受一線布加替尼治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著高于接受克唑替尼

　　布加替尼Brigatinib是一種間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，對(duì)克唑替尼難以治療的ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者具有很強(qiáng)的療效。　　在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)人員以1：1的比例隨機(jī)分配了先前未接受過(guò)ALK抑制劑的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者，每天一次服用180
mg劑量的布加替尼（7例） - 天導(dǎo)入期為90 mg）或克唑替尼，劑量為250
mg，每日兩次。主要終點(diǎn)是通過(guò)獨(dú)立中心評(píng)價(jià)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期。次要終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率和顱內(nèi)反應(yīng)。計(jì)劃進(jìn)行第一次中期分析時(shí)，發(fā)生198例預(yù)期的疾病進(jìn)展或死亡事件中約有50％�！　」灿�275名

　　布加替尼Alunbrig是一種蛋白激酶抑制劑brigatinib（ATC代碼：L01XE43），可抑制自身磷酸化ALK，ALK介導(dǎo)的下游信號(hào)蛋白的磷酸化和ALK依賴(lài)的增殖癌細(xì)胞�！　〔技犹婺嵊糜谥委煶扇碎g變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的患者，先前用克唑替尼治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。　　Alunbrig的好處是能夠在ALK陽(yáng)性NSCLC患者中產(chǎn)生反應(yīng)。　　最常見(jiàn)的副作用是高血糖，高胰島素血癥，貧血，CPK增加，惡心，增加脂肪酶，減少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，增加ALT和AST，腹瀉，增加淀粉酶，疲勞，咳嗽，頭痛，堿性磷酸酶升高，低磷血癥，APTT升高，皮疹，嘔吐，呼吸困難

　　卡博替尼（Cabozantinib，Cometriq，XL184）是由美國(guó)Exelixis生物制藥公司研發(fā)，是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，卡博替尼有9個(gè)靶點(diǎn)。目前卡博替尼已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于多種癌癥的治療上，一線治療晚期腎細(xì)胞癌效果顯著。　　卡博替尼的特點(diǎn)：多靶點(diǎn)：目前靶向藥也就1-3個(gè)靶點(diǎn)，而卡博替尼居然有9個(gè)靶點(diǎn)，在目前治療癌癥的靶向藥中找不到第二個(gè)，絕無(wú)僅有。9個(gè)靶點(diǎn)分別為MET、VEGFR1、VEGFR
2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT�！　“邢蛩幹�所為稱(chēng)為靶向藥，是因?yàn)樗麄冎蛔饔糜谔厥獾陌悬c(diǎn)，不會(huì)傷害到別的地方，就像導(dǎo)彈，

　　根據(jù)日本人的藥動(dòng)力學(xué)研究，此前推薦的卡博替尼服用劑量100mg，或者125mg,
或者140mg，劑量明顯偏大了，副作用也比較大。那患者該如何調(diào)整起始服用劑量呢？建議大家可以考慮如下劑量調(diào)整：　�。�1）單用卡博替尼，起始劑量為40mg。一般來(lái)說(shuō)2周藥物達(dá)到峰值，這個(gè)時(shí)候可能出現(xiàn)的副作用比較明顯了�！　。�2）用藥兩周后還是可以耐受才考慮加量，加量不要太猛，可以考慮60mg �！　。�3）最大藥物用量考慮到80mg,
這是指單藥的劑量，如果兩周后或者更長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有副作用；腫瘤縮小，或者有明顯的效果可以考慮加量。　　（4）對(duì)于采用聯(lián)合

　　卡博替尼獲批治療癥狀及上市時(shí)間：　　2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療甲狀腺髓樣癌，商品名Cometriq。　　2016年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療既往接受過(guò)抗血管生成治療的晚期晚期腎癌（RCC）患者，商品名Cabometyx�！　�2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于晚期腎癌一線治療�！　∪缃�，2019年1月14日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期肝癌患者的二線治療�！　》�用卡博替尼注意事項(xiàng)：　　1、對(duì)心肌梗死、腦梗死、或其他嚴(yán)重動(dòng)脈血栓栓塞事件終止卡博替尼(XL184);　　2、傷口并發(fā)癥：對(duì)裂開(kāi)或需要醫(yī)學(xué)干預(yù)并發(fā)癥終止卡博替尼

　　卡博替尼特別適用于治療先前接受抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌患者�！　】ú┨婺嵋钥诜�片劑的形式提供。推薦劑量為口服60毫克，每日一次�；颊咴诜�用卡博替尼前至少2小時(shí)和服用卡博替尼后至少1小時(shí)不應(yīng)該進(jìn)食。不要用卡博替尼膠囊和卡博替尼片劑不能相互替代。　　FDA對(duì)卡博替尼的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)隨機(jī)研究，其中接受過(guò)抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌患者每天口服一次卡博替尼60 mg（N =
330）或每天口服10mg依維莫司（ N =
328）。主要終點(diǎn)是前375名隨機(jī)受試者的無(wú)進(jìn)展生存期。該組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為卡博替尼和依維莫司組的7.

　　2019年1月14日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了曾用索拉非尼治療過(guò)的肝細(xì)胞癌（HCC）患者的卡博替尼cabozantinib。　　批準(zhǔn)基于CELESTIAL（NCT01908426），這是一項(xiàng)隨機(jī)（2：1），雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)，用于既往接受索拉非尼并患有Child
Pugh A級(jí)肝功能損害的HCC患者�；颊唠S機(jī)接受每日一次口服卡博替尼60 mg（n = 470）或安慰劑（n =
237）直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。　　主要療效指標(biāo)是總生存期（OS）;其他結(jié)果指標(biāo)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體反應(yīng)率（ORR），由研究人員根據(jù)RECIST
v1.1評(píng)估。接受卡博替尼治