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　　布加替尼用于對克唑替尼（Xalkori）耐藥的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。指定是基于正在進(jìn)行的I /
II期試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)顯示AP26113在ALK陽性NSCLC患者（包括活動性腦轉(zhuǎn)移患者）中的持續(xù)抗腫瘤活性。　　第I / II期數(shù)據(jù)　　共有137名患者參加了試驗(yàn)。在ALK陽性的NSCLC患者中觀察到客觀反應(yīng)，并且在酪氨酸激酶抑制劑天然或?qū)�克唑替尼耐藥的患者中觀察到反應(yīng)。在可評估反應(yīng)的72名ALK陽性NSCLC患者中，52名（72％）表現(xiàn)出客觀反應(yīng)。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為49周，中位無進(jìn)展生存期為56周。　　在亞組分析中

　　布加替尼有效抑制ALK和ROS1，對超過250種激酶具有高度選擇性。在一組ALK +細(xì)胞系中，布加替尼抑制天然ALK（IC50,10nmol /
L），其效力比克唑替尼高12倍。在皮下或顱內(nèi)植入ALK +腫瘤的小鼠中也觀察到布加替尼的優(yōu)異功效。
布加替尼對細(xì)胞試驗(yàn)中測試的所有17種二級ALK突變體保持了實(shí)質(zhì)性活性，并且與臨床可達(dá)到的濃度的克唑替尼，色瑞替尼和艾樂替尼相比表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制特性。布加替尼是唯一能夠維持對抗最頑固的ALK抗性突變G1202R的實(shí)質(zhì)性活性的TKI。通過結(jié)構(gòu)分析可以使布加替尼的獨(dú)特，有效和泛ALK突變體活性合理化。　　托法替布

　　Brigatinib布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。2017
年4月28日經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于對克唑替尼不耐受或用藥后疾病進(jìn)展的ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。　　Brigatinib布加替尼推薦劑量為90mg，每日1 次，連用 7 日，若耐受，7日后增至180 mg，每日1
次，持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。　　若因不良反應(yīng)等原因?qū)е聲和Ｓ盟?4日或14日以上，重新用藥時(shí)，應(yīng)先使用90 mg，每日1 次，連用7 日，再增至之前耐受的劑量。　　在ALTA試驗(yàn)中接受至少一種劑量Briga

　　布加替尼brigatinib是一種酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK
+）轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。　　非小細(xì)胞肺癌的原因,作為最常見的肺癌形式之一，NSCLC發(fā)生在肺細(xì)胞異常并開始發(fā)展得無法控制的情況下。在晚期，該疾病將腫瘤擴(kuò)散到大腦，骨骼，腎上腺，肝臟和腎臟。　　吸煙被認(rèn)為是與NSCLC相關(guān)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。癥狀包括咳嗽，胸痛，咳血，食欲不振，呼吸急促和喘息。　　DA對布加替尼的批準(zhǔn)是基于在AP26113（ALTA）肺癌試驗(yàn)中稱為ALK的關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)獲得的結(jié)果。這項(xiàng)開放標(biāo)簽，雙臂，多中心臨床研究

　　美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)布加替尼基于雙臂，開放標(biāo)簽，多中心試驗(yàn)（ALTA），用于患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成人患者，這些患者在克唑替尼上進(jìn)展。根據(jù)獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST
v1.1），確定了主要療效結(jié)果指標(biāo)的總體反應(yīng)率（ORR）。共有222名患者被隨機(jī)分配，每天一次接受90 mg（QD）（A組），或接受90 mg
QD的導(dǎo)入劑量7天，然后連續(xù)接受180 mg
QD（B組）。隨機(jī)化通過腦轉(zhuǎn)移（存在與不存在）和對克唑替尼的最佳先前反應(yīng)進(jìn)行分層（完全或部分反應(yīng)與任何其他反應(yīng)/無價(jià)值

　　Alunbrig（brigatinib）是一種激酶抑制劑。　　Alunbrig特別適用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者已進(jìn)展或?qū)�克唑替尼不耐受。　　布加替尼作為口服片劑提供。建議的給藥方案是前7天每天口服90毫克。如果在前7天內(nèi)耐受90 mg，則每日一次口服劑量增加至180
mg。給予布加替尼直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。如果布加替尼由于不良反應(yīng)以外的原因而中斷14天或更長時(shí)間，則每天一次以90mg恢復(fù)治療7天，然后增加至先前耐受的劑量。　　布加替尼可以帶或不帶食物。指導(dǎo)患者吞服整個藥片。不要壓

　　作為單藥治療成人患者的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），之前用克唑替尼治療。　　布加替尼的益處是其能夠在先前用克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者中產(chǎn)生反應(yīng)，在II期研究中客觀反應(yīng)率為56％（ITT人群）。　　大約3-5％的肺癌是由ALK基因的變化引起的。
2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)加速批準(zhǔn)藥物克唑替尼，以針對這些ALK變化。然而，仍然存在兩個主要問題：克唑替尼不會進(jìn)入大腦，因此無法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中靶向ALK陽性肺癌，并且癌癥的遺傳多樣性允許后來能夠抵抗藥物的亞群增長，導(dǎo)致新的增長。　　在克唑替尼治療失敗后

　　作為單藥治療成人患者的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），之前用克唑替尼治療。　　布加替尼的益處是其能夠在先前用克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者中產(chǎn)生反應(yīng)，在II期研究中客觀反應(yīng)率為56％（ITT人群）。　　最常見的副作用是高血糖，高胰島素血癥，貧血，CPK增加，惡心，脂肪酶增加，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，ALT和AST升高，腹瀉，淀粉酶增加，疲勞，咳嗽，頭痛，堿性磷酸酶升高，低磷血癥，APTT升高，皮疹，嘔吐，呼吸困難，高血壓，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，肌痛和周圍神經(jīng)病變。　　托法替布仿制藥費(fèi)用不足千元，普通家

　　克唑替尼（XALKori）是第一個酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和艾樂替尼（Alecensa）是美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期ALK陽性NSCLC患者的第二個TKI，盡管許多ALK患者-rearranged
NSCLC對TKI有反應(yīng)，耐藥率在1至2年內(nèi)，與克唑替尼不同，克唑替尼不會進(jìn)入大腦以靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的腫瘤，艾樂替尼已被證明具有“對已擴(kuò)散到大腦的腫瘤有影響。然而，需要額外的ALK抑制治療方案才能穿過血腦屏障。　　布加替尼被批準(zhǔn)用于ALK陽性NSCLC：　　2017年4月28日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)新一代口服ALK抑制劑布加替尼用于治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患

　　根據(jù)美國癌癥協(xié)會的報(bào)告，最常見的肺癌，即非小細(xì)胞肺癌，占美國每年診斷出的222,500例新發(fā)肺癌病例的約85％。遺傳研究表明，間變性淋巴瘤激酶（ALK）的染色體易位也是少數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的重要癌癥進(jìn)展因素。據(jù)信約有2％至8％的非小細(xì)胞肺癌患者攜帶該ALK融合基因。　　由于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一種頻繁轉(zhuǎn)移的器官，ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者中接受ALK抑制劑一線治療的患者中，高達(dá)70％的是有腦轉(zhuǎn)移可能的。　　布加替尼會引起以下嚴(yán)重的副作用，包括：　　肺部問題：布加替尼可能在治療過程中的任何時(shí)候?qū)?/p>

　　目前FDA對布加替尼的批準(zhǔn)是基于布加替尼在成人患者中的主要臨床2期ALTA試驗(yàn)。這項(xiàng)研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的，開放標(biāo)簽，多中心，雙臂試驗(yàn)的222例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，在克唑替尼給藥期間進(jìn)展。一劑（n
= 112）或布加替尼180 mg每日一次（90 mg每日一次，連續(xù)7天，然后增加至180 mg）（n = 110）。　　布加替尼的第一個為期七天的推薦劑量方案是每天口服90毫克。如果患者在前7天內(nèi)服用90mg感覺舒服，則每天增加至180mg。　　在23名有轉(zhuǎn)移的患者中，90mg劑量組的78％和90mg至180mg劑量組的68％維持至少4個月的反應(yīng)。

　　肺癌以肺腺癌占多數(shù)，肺腺癌中又以表皮生長因子（EGFR）基因變異患者占大多數(shù)，可以用EGFR靶向藥物治療，此外有約5%
屬于間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因變異（ALK 陽性），則以ALK 靶向藥物治療。　　2013 年用于治療 ALK
基因變異的肺癌靶向藥物克唑替尼首度問世，相較于傳統(tǒng)化療藥物更能延緩病情之惡化且副作用較小，使用該藥物能提高病患生活品質(zhì)。然而服用克唑替尼約半年后腫瘤通常會產(chǎn)生耐藥性繼而開始惡化。　　2015 年研發(fā)出新一代 ALK
標(biāo)靶新藥色瑞替尼，藥效更好，用于治療某些已對克唑替尼產(chǎn)生抗藥性的病人也有療效，可

　　布加替尼屬于第二代ALK標(biāo)靶治療藥物，是目前第一個對于克唑替尼治療有抗藥性患者，其治療后的無疾病惡化生存時(shí)間(PFS)可以超過一年的藥物。對于包含有接受過克唑替尼治療以及未經(jīng)ALK抑制劑治療的患者，布加替尼的總體有效率也高達(dá)73%。　　ALTA研究中對于接受過克唑替尼治療，病情惡化的非小細(xì)胞肺癌ALL基因突變者，隨機(jī)接受兩種不同方案治療，每天布加替尼90mg組：112人，包括腦轉(zhuǎn)移患者81人；每天布加替尼180mg組（每天90mg一周后，再加量到180mg每天），共有110人，包括腦轉(zhuǎn)移患者74人。在其研究中可評估腦轉(zhuǎn)移的患者僅59例，其中接

　　布加替尼（brigetin）是治療ALK陽性肺癌患者的二代靶向藥物，患者服用布加替尼后可能出現(xiàn)的常見的不良反應(yīng)：惡心，腹瀉，疲勞，咳嗽，頭痛。　　嚴(yán)重不良反應(yīng)：間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎，高血壓（高血壓），心動過緩（慢心率），視覺障礙，胰酶升高，高血糖。　　在ALTA試驗(yàn)中，43%接受布加替尼治療的患者出現(xiàn)新的或惡化的高血糖。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室對空腹血糖水平的評估，有3.7%的患者出現(xiàn)3級高血糖。20例(10%)糖尿病或葡萄糖耐受不良患者中，有2例(10%)在接受布加替尼治療時(shí)需要注射胰島素。　　開始使用布加替尼前評估空腹血糖并定

　　布加替尼（brigetin）是治療ALK陽性肺癌患者的二代靶向藥物，患者服用布加替尼后可能出現(xiàn)的常見的不良反應(yīng)：惡心，腹瀉，疲勞，咳嗽，頭痛。　　嚴(yán)重不良反應(yīng)：間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎，高血壓（高血壓），心動過緩（慢心率），視覺障礙，胰酶升高，高血糖。　　在ALTA試驗(yàn)中，接受布加替尼治療的90mg組有11%的患者出現(xiàn)高血壓，而接受90→180mg治療的患者有21%出現(xiàn)高血壓。3級高血壓總體發(fā)生率為5.9%。　　如患者本身有高血壓，則在治療前控制血壓。在接受布加替尼治療2周后，監(jiān)測血壓，此后至少每月一次。盡管有最佳的降壓治

　　布加替尼AP26113仿制藥Briganix碧康制藥生產(chǎn)，已獲批在孟加拉上市。　　孟加拉碧康的布加替尼AP26113仿制藥有兩種(Briganix)規(guī)格：　　(1)90mg-30片/盒;　　(2)180mg-30片/盒。　　碧康制藥生產(chǎn)的Briganix是布加替尼在全球的首仿藥，也是迄今為止唯一獲得政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)合法生產(chǎn)的仿制藥。　　仿制藥在活性成分、給藥途徑、劑型劑量、使用條件和生物等效性上和原研藥完全一致，在臨床上可相互替代使用，但由于無需支付巨額專利費(fèi)，價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥。仿制藥的上市，讓更多的患者能吃得起藥，治得起病，使更多的普通家庭患者受益。　

　　服用布加替尼(AP26113)的平均耐藥時(shí)間在1年左右，但是服用劑量也會對耐藥時(shí)間產(chǎn)生影響。在臨床試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)布加替尼在全身和顱內(nèi)反應(yīng)表現(xiàn)出強(qiáng)大的無進(jìn)展生存期;
并且布加替尼180 mg顯示出比90
mg更好的療效，且安全性可接受。90mg布加替尼的患者客觀緩解率是45%，疾病控制率超過80%，中位無進(jìn)展生存期為9.2個月，也就是相當(dāng)于服用90mg的患者平均耐藥時(shí)間(發(fā)生疾病進(jìn)展)為9.2個月。而每天服用180mg布格替尼的患者客觀緩解率是55%，疾病控制率超過80%，中位無進(jìn)展生存期為12.9個月，這表示服用180mg的患者平均耐藥是12.9個月，無

　　ALK陽性突變是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的一種突變類型，克唑替尼(賽可瑞)就是治療ALK陽性NSCLC的最常見的靶向藥物，療效顯著，能大幅度提升患者的無疾病進(jìn)展生存期。　　布加替尼（AP26113）屬于第二代ALK（間變性淋巴瘤激酶）抑制劑，第一代抑制劑克唑替尼（賽可瑞）耐藥后，可改為服用布加替尼治療。　　布加替尼也叫布格替尼、布吉他濱、AP26113，是日本制藥公司生產(chǎn)研發(fā)的靶向藥，為ALK陽性突變非小細(xì)胞肺癌患者而生，用于克唑替尼耐藥后的患者。　　布加替尼AP26113對AZD9291奧希替尼耐藥后的患者也有效　　布加替尼不僅對T790M雙突

　　奧希替尼耐藥絕大多數(shù)情況是因?yàn)榛颊弋a(chǎn)生了C797S突變。　　2018年在《自然》雜志上報(bào)道出布加替尼AP26113在EGFR靶點(diǎn)上的臨床結(jié)果卻令人意外，顯示出針對EGFR的三重突變(C797S/T790M/del19)的強(qiáng)抑制性，結(jié)果表明：布加替尼AP26113針對于奧希替尼的耐藥可能顯示敏銳的效果，也就是說奧希尼再耐藥可用布加替尼AP26113。　　布加替尼不僅對T790M雙突變非小細(xì)胞肺癌具有一定功效，而且對C797S/T790M/del19三重突變細(xì)胞以及T790M/del19雙突變細(xì)胞也有活性。　　因此，布加替尼很可能因?yàn)榭朔﨏797S突變耐藥，而成為“第四代EGFR-TKI肺癌靶向藥

　　直接服用布加替尼的患者，ALTA一期試驗(yàn)說明布加替尼完勝克唑替尼，無論是整體數(shù)據(jù)還是針對腦轉(zhuǎn)移的治療效果。這也為布加替尼成為一線治療靶向藥物的奠定了基礎(chǔ)。患者在經(jīng)過治療后，布加替尼的無進(jìn)展生存率為67%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于克唑替尼的43%。在經(jīng)過長達(dá)一年的治療后，布加替尼針對腦轉(zhuǎn)移的無進(jìn)展生存率為67%,相較于克唑替尼的21%提高了56個百分點(diǎn)。　　服用Briganix布加替尼的副作用有哪些？　　胃腸道疾病：惡心、腹瀉、嘔吐、便秘，腹痛　　常見類型：疲勞，發(fā)熱　　呼吸，胸部和縱隔疾病：咳嗽、呼吸困難、肺炎、缺氧　　神經(jīng)系統(tǒng)疾病：