康奈非尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的兩種不同激酶。與單獨使用這兩種藥物相比，康奈非尼和比美替尼聯合用藥在體外抗BRAF突變陽性細胞系的增殖活性更強。

　　康奈非尼聯合比美替尼治療黑色素瘤患者的安全性和有效性在一項隨機、主動對照、開放標簽、多中心試驗(COLUMBUS；NCT01909453)中進行了評估。

　　入組患者均有BRAF V600E或V600K突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤。所有患者隨機分組，分別接受康奈非尼（每次450mg，每日一次）聯合比美替尼（每次45 mg，每日兩次）治療或維羅非尼（每次960 mg，每日兩次）單藥治療。

　　383名入組患者的人群特征為：中位年齡56歲；59%為男性；91%為白人；72%的患者基線ECOG評分為0；95%的患者有轉移性疾病；65%為IVM1c期黑色素瘤；4%的患者先前接受過CTLA-4、PD-1或PD-L1抗體治療；28%的患者基線時血清乳酸脫氫酶(LDH)升高；45%的患者基線時腫瘤累及3個器官；3%的患者有腦轉移；經集中檢測，BRAF V600E突變的患者占88%，BRAF V600K突變的患者占11%，兩者都有的患者<1%。

　　試驗結果表明，兩組患者（康奈非尼+比美替尼 VS 維羅非尼）的中位PFS為14.9個月 VS 7.3個月，中位OS為33.6個月 VS 16.9個月，ORR為63% VS 40%，CR為8% VS 6%，PR為55% VS 35%，中位DOR為16.6個月 VS 12.3個月。

（商品名：Braftovi，通用名：encorafenib（康奈非尼），靶點：BRAF，廠家：Array，規格：75mg*180，美國獲批：2018年6月，獲批適應癥：黑色素瘤）

（商品名：Mektovi，通用名：binimetinib（比美替尼），靶點：MEK，廠家：Array，規格：15mg*180，美國獲批：2018年6月獲批適應癥：黑色素瘤）

　　康奈非尼聯合比美替尼最常見的不良反應有：疲勞（43%）、惡心（41%）、腹瀉（36%）、嘔吐（30%）、腹痛（28%）、便秘（22%）、皮疹（22%）、視覺障礙（20%）、漿液性脈絡膜視網膜病變/視網膜色素上皮脫離（20%）、出血（19%）、發熱（18%）、頭暈（15%）、周圍性水腫（13%）、高血壓（11%）。

　　康奈非尼聯合比美替尼最常見的3~4級不良反應有：高血壓（6%）、發熱（4%）、腹痛（4%）、疲勞（3%）、腹瀉（3%）、頭暈（3%）、漿液性脈絡膜視網膜病變/視網膜色素上皮脫離（3%）、出血（3%）、嘔吐（2%）、周圍性水腫（1%）、皮疹（1%）。

　　康奈非尼聯合比美替尼最常見的實驗室異常數據有：肌酸酐增加（93%）、肌酸磷酸激酶升高（58%）、谷氨酰胺轉移酶升高（45%）、貧血（36%）、ALT升高（29%）、AST升高（27%）、堿性磷酸酶升高（21%）、低鈉血癥（18%）、白血球減少癥（13%）、淋巴球減少癥（13%）、嗜中性白血球減少癥（13%）。

　　康奈非尼聯合比美替尼最常見的3~4級實驗室異常數據有：谷氨酰胺轉移酶升高（11%）、ALT升高（6%）、肌酸磷酸激酶升高（5%）、貧血（3.6%）、肌酸酐增加（3.6%）、低鈉血癥（3.6%）、嗜中性白血球減少癥（3.1%）、AST升高（2.6%）、淋巴球減少癥（2.1%）、堿性磷酸酶升高（0.5%）。