基于ExteNET試驗(yàn)，2017年7月， FDA批準(zhǔn)了neratinib用于早期HER2陽性乳腺癌術(shù)后曲妥珠單抗輔助治療后的長(zhǎng)期維持治療。

　　優(yōu)勢(shì)一：作用靶點(diǎn)廣泛而特異，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1耐藥后可以考慮來那替尼為主的治療。

　　Neratinib可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2藥物中靶點(diǎn)最為廣泛的一類藥物。

　　既往研究發(fā)現(xiàn)使用曲妥珠單抗耐藥的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路擴(kuò)增，HER1與HER2在下游的信號(hào)通路中有交差作用，通過旁路激活引發(fā)腫瘤發(fā)展。而來那替尼廣泛的靶點(diǎn)覆蓋可以很好的避免此漏洞，這是逆轉(zhuǎn)耐藥的原因之一。

　　而在三個(gè)靶點(diǎn)中，來那替尼主要通過抑制HER2信號(hào)通路發(fā)揮抗癌作用，這與其他靶藥類似。但關(guān)鍵不同的是，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1屬于大分子單抗，在發(fā)揮作用時(shí)結(jié)合的是HER2蛋白的胞外受體結(jié)合區(qū)。而在經(jīng)過上述藥物長(zhǎng)期治療后，腫瘤細(xì)胞也會(huì)做出抵抗，發(fā)生HER2基因的繼發(fā)突變，引發(fā)HER2蛋白胞內(nèi)分子的變化，導(dǎo)致自發(fā)性磷酸化，激活下游通路。曲妥之類的藥物由于作用于胞外對(duì)此愛莫能助，這是重要的耐藥原因。而來那替尼則很好地避免了這一點(diǎn)，它結(jié)合的位置不在胞外，而在HER2胞內(nèi)區(qū)的ATP結(jié)合蛋白區(qū)，在通路的下游進(jìn)行截流，很好地抑制所有的異常激活帶來的腫瘤發(fā)展。這是逆轉(zhuǎn)耐藥的另一重要原因。

　　因此對(duì)于胞外HER2靶藥曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及T-DM1耐藥后可以考慮來那替尼為主的方案治療，目前單藥沒有明確的試驗(yàn)，但與化療聯(lián)合使用已有很多。

　　優(yōu)勢(shì)二：HER2存在點(diǎn)突變時(shí)，可以使用來那替尼。

　　HER2除了發(fā)生擴(kuò)增外，其基因也可以發(fā)生原發(fā)的突變，與上述提到的繼發(fā)突變一致。HER2的點(diǎn)突變主要發(fā)生在兩個(gè)區(qū)域：HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域（309-310位氨基酸）和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（755-781位氨基酸）。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HER2點(diǎn)突變有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)證明，上述突變均對(duì)臨床試驗(yàn)的藥物來那替尼敏感，同時(shí)大部分突變對(duì)拉帕替尼敏感，但L755S和del755–759對(duì)拉帕替尼耐藥，進(jìn)一步的藥物療效還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。據(jù)分析，HER2點(diǎn)突變?cè)谌橄侔┲械陌l(fā)生頻率只有2% - 4%，雖然比較低，但是針對(duì)HER2點(diǎn)突變進(jìn)行用藥仍然可以獲得較好的療效。

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