在托法替尼治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，384 例對(duì)DMARD 響應(yīng)不足的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)給予安慰劑和托法替尼1，3，5，10 和15 mg(po，bid) 或阿達(dá)木單抗40 mg(皮下注射，每2 周1 次) 治療。主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)為第3 個(gè)月患者美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR) 標(biāo)準(zhǔn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改善20% 的百分比(ACR20)。

　　結(jié)果顯示，第12 周托法替尼3 mg 及以上劑量組ACR20 響應(yīng)率顯著增高(3，5，10，15 mg 劑量組分別為為39.2%，59.2%，70.5% 和71. 9%) ，而安慰劑組和阿達(dá)木單抗對(duì)照組的響應(yīng)率則分別為22.0% 和35.9%。至第24 周，5，10 和15 mg 組ACR20 響應(yīng)率和次要終點(diǎn)包括ACR50，ACR70 和疾病活動(dòng)得分(disease activity score，DAS) 28-4 均明顯高于對(duì)照組。其中托法替尼10 和15 mg 劑量組ACR50 和ACR70 響應(yīng)率最高。

　　在一項(xiàng)為期6 個(gè)月的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，611 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者以4∶ 4∶ 1∶ 1隨機(jī)分配至如下4 個(gè)治療組： 托法替尼5 mg，bid，用6 個(gè)月；托法替尼10 mg，bid，用6 個(gè)月；安慰劑3 個(gè)月+ 托法替尼5 mg，bid，用3 個(gè)月；安慰劑3 個(gè)月+ 托法替尼10 mg，bid，用3 個(gè)月。

　　療效評(píng)價(jià)的主要終點(diǎn)指標(biāo)為第3 個(gè)月時(shí)ACR20 的比例，衡量生理功能改善的健康評(píng)估問(wèn)卷-殘疾指數(shù)(health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI) 與DAS［。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，3個(gè)月后托法替尼5 和10 mg 劑量組達(dá)到ACR20 的患者分別為59.8%和65.7%，安慰劑組為26.7%。HAQ-DI 基線分?jǐn)?shù)為1.5，治療劑量5 和10 mg 的患者分別下降0.50 和0.57，安慰劑組降低0.19。此外，還研究了ACR50 /70 的反應(yīng)率及DAS28 的改變。ACR20 /50 /70，HAQ-DI 和DAS28 測(cè)量值均顯示出劑量-效應(yīng)關(guān)系。

　　在另一項(xiàng)為期12 個(gè)月的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，717 例接受甲氨蝶呤作為基礎(chǔ)治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)接受托法替尼(5 或10 mg，bid) 、阿達(dá)木單抗(40 mg，皮下注射，每2 周1 次) 或安慰劑治療。結(jié)果顯示，6 個(gè)月后，托法替尼5 和10 mg組、阿達(dá)木單抗40 mg 治療組ACR20 反應(yīng)率分別為51.5%，52.6% 和47.2%，明顯高于安慰劑對(duì)照組(28.3%，P ＜ 0.001) ，各治療組DAS28-4 評(píng)分小于2.6 的患者比例明顯也高于安慰劑對(duì)照組；在第3個(gè)月時(shí)托法替尼5 和10 mg 組、阿達(dá)木單抗40 mg治療組HQA-DI 評(píng)分分別比基線水平降低0.55，0. 61 和0.49，明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。

　　試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)顯示上述反應(yīng)至治療結(jié)束(12 個(gè)月) 時(shí)一直保持穩(wěn)定。在一項(xiàng)為期6 個(gè)月的雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi) 反應(yīng)不足的中度至重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者399 例，隨機(jī)以2∶ 2∶ 1∶ 1比例分為4 組治療： 托法替尼5 mg(n = 133) ，10 mg(n =134) ，bid 及安慰劑。3 個(gè)月后安慰劑組以1∶ 1比例分別給予托法替尼5 mg(n = 66) ，10 mg(n = 66) ，均與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。

　　結(jié)果顯示第3 個(gè)月時(shí)，ACR20 響應(yīng)率分別為41.7%，48.1% 和24.4%；各組與基線相比HAQ-DI 改進(jìn)分別為-0.43，-0.46和-0.18；DAS28 小于2.6 的比例分別為6.7%，8. 8%和1.7%。

　　托法替尼相關(guān)的不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、胃腸道反應(yīng)(惡心、腹瀉)、鼻咽炎、感染(尤其是呼吸道和泌尿道感染)，會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、低密度和高密度脂蛋白以及膽固醇水平升高等，其中腸胃失調(diào)和感染最常見。實(shí)驗(yàn)室檢查最常見的不良反應(yīng)是肌酐和轉(zhuǎn)氨酶升高，血紅蛋白和中性粒細(xì)胞減少。

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