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　　美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華（Novartis）的瑞博西林（Ribociclib、Kisqali）與芳香酶抑制劑（AI）聯(lián)合作為初始內(nèi)分泌治療，用于罹患激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)前或后女性。　　基于一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的國(guó)際臨床試驗(yàn)（MONALEESA-2），用于患有HR陽(yáng)性，HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌并且未接受先前的晚期疾病治療的絕經(jīng)后婦女。總共668名患者被隨機(jī)分配接受ribociclib加來(lái)曲唑（n=334）或安慰劑加來(lái)曲唑（n=334）。每日口服一次Ribociclib
600mg或安慰劑，連續(xù)服用21天，然后休息7天，

　　適應(yīng)癥　　1.它用于治療某些類型的晚期乳腺癌，這些乳腺癌也可能擴(kuò)散到身體的其他部位（轉(zhuǎn)移性）。　　2.KISQALI與另一種藥物聯(lián)合使用，作為第一種用于治療男性和絕經(jīng)后女性乳腺癌的激素療法。絕經(jīng)后婦女不再有月經(jīng)期，無(wú)論是因?yàn)槟挲g，還是由于藥物治療或手術(shù)導(dǎo)致的。　　3.KISQALI被認(rèn)為通過(guò)阻斷多種酶的作用起作用，稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），其化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖。通過(guò)阻斷這些酶，KISQALI可能會(huì)延緩乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。　　推薦用法用量　　1.瑞博西尼KISQALI推薦劑量為600mg，口服;每天一次，連續(xù)21天，停服

　　Kisqali是一種CDK4/6抑制劑，基于優(yōu)秀的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究提早達(dá)到其主要終點(diǎn)。第一次預(yù)先計(jì)劃的中期分析顯示，與來(lái)曲唑（letrozole）單獨(dú)使用時(shí)相比，Kisqali治療在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。Kisqali曾經(jīng)獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格。　　此次FDA的批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性3期MONALEESA-2試驗(yàn)的良好數(shù)據(jù)，與單獨(dú)使用來(lái)曲唑相比，Kisqali+來(lái)曲唑的聯(lián)合方案顯示了優(yōu)越療效和安全性。該試驗(yàn)招募了668名絕經(jīng)后HR
+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女，她們未接受過(guò)針對(duì)晚期乳腺癌的全身性治療。相比較于單

　　瑞博西林Ribociclib，目前尚無(wú)正式中文名稱，暫譯為瑞博西尼或瑞博西林。該藥由諾華公司研發(fā)，商品名為Kisqali。2017年3月，基于MONALEESA-2研究的結(jié)果，Kisqali獲得FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合芳香酶抑制劑一線治療絕經(jīng)后HR+以及HER2
-的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2018年6月，基于MONALEESA-7研究的結(jié)果，F(xiàn)DA擴(kuò)展Kisqali與芳香酶抑制劑的聯(lián)合療法用于絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期HR+以及HER2
-的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。　　帕博西林膠囊適用于治療激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體
2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)

　　瑞博西尼（LEE011）是一種口服可以吸收的、選擇性CDK4/6小分子抑制劑，它可以抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的磷酸化，從而阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)G1期阻滯16。此前研究顯示，在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌異種移植瘤模型中，瑞博西尼單用或與來(lái)曲唑以及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制劑聯(lián)合應(yīng)用均具有抗癌活性17。在一項(xiàng)涉及雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期絕經(jīng)后女性乳腺癌患者的1b期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，瑞博西尼的安全性可以接受；在與來(lái)曲唑聯(lián)合治療時(shí)顯現(xiàn)出臨床療效，特別是對(duì)于此前未接受過(guò)針對(duì)晚期疾病全身治療的患者，在病灶可測(cè)量的患者中，總緩

　　2017 年3 月13 日，美國(guó)食品和藥物管理局（
FDA）批準(zhǔn)了瑞博西林Ribociclib（商品名Kisqali，瑞士諾華制藥公司生產(chǎn)）和芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于初始治療絕經(jīng)后、激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
瑞博西林Ribociclib是一個(gè)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。　　這項(xiàng)批準(zhǔn)是基于一個(gè)臨床試驗(yàn)的有效結(jié)果。該研究納入了668名絕經(jīng)后、激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者，且之前沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)的治療。患者隨機(jī)接受瑞博西林Ribociclib加來(lái)曲唑（Letrozole）治療或來(lái)曲唑加安慰劑治療。使用瑞博西林Ribociclib加來(lái)曲唑與

　　瑞博西林（ribociclib）曾經(jīng)被顯示以濃度-依賴方式延長(zhǎng)QT間期，給予600
mg每天1次劑量后，在均數(shù)穩(wěn)態(tài)Cmax時(shí)，QTc間期有估算的均數(shù)增加超過(guò)20 ms(22.9 ms(90%
CI：21.6，24.1))。在研究1(MONALEESA-2)，一例患者(0.3%)有500
msec基線后QTcF值(三次平均)，而9/329患者(3%)從基線QTcF間期有一個(gè)60
msec增加(三次平均)。這些ECG變化發(fā)生在治療的頭四周內(nèi)和隨劑量中斷是可逆的。沒(méi)有尖端扭轉(zhuǎn)型室速病例的報(bào)道。在瑞博西林（ribociclib）加來(lái)曲唑臂9例患者(2.7%)發(fā)生暈厥相比較安慰劑加來(lái)曲唑臂中3(0.9%)。用瑞博西林（ribociclib）

　　瑞博西林核準(zhǔn)用于停經(jīng)后荷爾蒙受體陽(yáng)性 (HR+) 且人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)
之晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的第一線治療。每日一次口服劑量為600 mg (3錠，每錠200
mg)，治療3周之后停藥1周，同時(shí)每天配合芳香酶抑制劑治療。此藥品在肝功能不良病人需調(diào)降劑量；中至重度肝功能不良起始劑量需調(diào)降至每日400
mg。治療期間若發(fā)生肝功能異常或白血球過(guò)低需依狀況調(diào)整劑量。　　瑞博林是一種CDK4/6
抑制劑。由于癌細(xì)胞通常是不受控地進(jìn)行細(xì)胞分裂，CDK4/6是控制細(xì)胞分裂過(guò)程的重要一關(guān)，是細(xì)胞由G1進(jìn)入S期，即開始分裂的步驟，讓癌細(xì)

　　第三期臨床試驗(yàn)- MONALEESA-2　　MONALEESA-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心全球注冊(cè)之第三期III臨床研究，納入668位過(guò)去未曾接受治療且HR+及HER2-之晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的停經(jīng)后婦女，以1：1的比例隨機(jī)分配成兩組，一組接受ribociclib
(600 mg/天，治療3周，停藥一周) 合并letrozole (2.5 mg/天) 治療；另一組接受安慰劑合并letrozole ( 2.5mg/天)
治療。此研究評(píng)估ribociclib的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ribociclib+letrozole相較于單用letrozole，使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低44%，且無(wú)疾病存活期(progression
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　　維莫非尼是一種低分子量、口服用的BRAF絲氨酸蘇氨酸激酶激活酶抑制劑，選擇性抑制致癌性BRAF激酶。維莫非尼在眾多BRAF表達(dá)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中均顯示高抗癌療效。基于此前的治療療效，以及有證據(jù)表明激活的BRAF激酶在多種類型癌癥的細(xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)中發(fā)揮高度保守作用，因此，維莫非尼對(duì)表達(dá)BRAF
V600突變的非小細(xì)胞肺癌同樣具有療效。　維莫非尼片用于治療CFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的BRAFV600突變陽(yáng)性的無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。全球首個(gè)關(guān)于 BRAF 抑制劑應(yīng)用于 BRAF 突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的3期臨床試驗(yàn)（BRIM-3 試驗(yàn)）獲得了陽(yáng)

　　用于治療BRAF
V600突變陽(yáng)性的不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。本次在中國(guó)批準(zhǔn)適應(yīng)癥為“維莫非尼適用于治療經(jīng)CFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的BRAF
V600 突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤”，用法用量為“960mg，口服，每日兩次”。　　服用維莫非尼期間的注意事項(xiàng)：　　1.用藥劑量與用藥時(shí)間嚴(yán)格遵照醫(yī)囑；　　2.若服藥后嘔吐，則不要追加劑量；只需按計(jì)劃服用后續(xù)藥物；　　3.若漏服，則需在記起來(lái)時(shí)馬上補(bǔ)服，若漏服劑次與下次服藥間隔時(shí)間不足4小時(shí)，則無(wú)需補(bǔ)服，直接按計(jì)劃服用后續(xù)藥物。　　維莫非尼為羅氏制藥公司研發(fā)，2011年8月在

　　美國(guó)Sara D Robinsona曾報(bào)道了一例維羅非尼治療BRAF V600突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，該患者疾病得到改善，說(shuō)明維羅非尼對(duì)BRAF
V600突變的肺腺癌可能具有治療作用，患者顱內(nèi)疾病的改善，說(shuō)明維羅非尼可以透過(guò)腦血屏障，對(duì)肺腺癌腦轉(zhuǎn)移可能具有良好的治療效果。　　紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的David
Hyman與同事在一項(xiàng)Ⅱ期“籃子試驗(yàn)”中檢驗(yàn)了口服激酶抑制劑維羅非尼（主要用于治療黑色素瘤）在非黑色素瘤癌癥中的療效。試驗(yàn)招募的122名各種腫瘤患者均攜帶與侵襲性腫瘤相關(guān)的BRAFV600突變。89%的患者之前接受過(guò)癌癥治療。　　

　　全球首個(gè)關(guān)于 BRAF 抑制劑應(yīng)用于 BRAF 突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的3期臨床試驗(yàn)（BRIM-3
試驗(yàn)）獲得了陽(yáng)性結(jié)果，并發(fā)表在2011年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。長(zhǎng)期隨訪顯示，維莫非尼用于具有BRAFV600突變的轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者，中位OS為13.6個(gè)月，中位PFS達(dá)到6.9個(gè)月，而達(dá)卡巴嗪標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)照組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為1.6個(gè)月；維莫非尼ORR為57%，化療對(duì)照組為9%。　　維羅非尼推薦劑量：960mg口服，每日兩次（相當(dāng)于一天總量1920mg）。　　兩次服藥時(shí)間間隔約12小時(shí)，可伴或不伴進(jìn)食。但應(yīng)避免每日空腹服用。　　應(yīng)用一杯水完整吞服ZELBORAF，不

　　黑色素瘤維羅非尼的使用注意事項(xiàng)　　（1）24%患者中發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cuSCC)。治療開始前和當(dāng)用治療時(shí)每2個(gè)月進(jìn)行皮膚學(xué)評(píng)價(jià)。切除處理和繼續(xù)治療不調(diào)整劑量。　　（2）治療期間和再次開始治療時(shí)曾報(bào)道嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)。經(jīng)受嚴(yán)重超敏反應(yīng)患者中終止ZELBORAF。　　（3）曾報(bào)道嚴(yán)重皮膚學(xué)反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解。經(jīng)受嚴(yán)重皮膚學(xué)反應(yīng)患者中終止治療。　　（4）曾報(bào)道QT延長(zhǎng)。治療前和調(diào)整劑量后監(jiān)視ECG和電解質(zhì)。在第15天，治療頭3個(gè)月期間每3個(gè)月，其后每3個(gè)月，或更常如臨床指示時(shí)監(jiān)視ECGs

　　在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，最常見的基因突變是BRAF突變。全世界每年診斷出約200,000例黑色素瘤新病例，其中約一半攜帶BRAF突變。　　BRAF抑制劑有大家熟知的達(dá)拉非尼和維羅非尼，關(guān)于達(dá)拉非尼和維羅非尼的效果，在國(guó)內(nèi)是否上市，我們來(lái)一起了解一下：　　達(dá)拉非尼（Tafinlar®）：靶點(diǎn)BRAF。2013年5月美國(guó)首批，中國(guó)未獲批上市，目前處于原研進(jìn)口申請(qǐng)臨床狀態(tài)。該藥作為單一療法用于治療患者的被FDA批準(zhǔn)的臨床檢驗(yàn)所證實(shí)存在BRAF
V600E突變的不能切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤，中位無(wú)進(jìn)展生存期：5.1個(gè)月；客觀緩解率：52%；中位緩解持續(xù)

　　維羅非尼致力于靶向黑素瘤細(xì)胞，其目標(biāo)是：　　1.減緩黑色素瘤的生長(zhǎng)或擴(kuò)散　　2.縮小黑色素瘤　　3.幫助患者延長(zhǎng)壽命　　維莫非尼對(duì)各臨床效果：　　黑色素瘤：一項(xiàng)入組675名患者的國(guó)際性、多中心研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物達(dá)卡巴嗪相比，維莫非尼這種新的靶向療法使患者的死亡率降低了63%。48%的患者在使用了維莫非尼后腫瘤明顯縮小。　　脂質(zhì)肉芽腫病：2017年11月6日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)維莫非尼用于治療有BRAF
V600基因突變的脂質(zhì)肉芽腫病，這是一種罕見的血液癌癥。維莫非尼治療ECD的有效性是基于一項(xiàng)納入了22名患者的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)測(cè)定了

　　維羅非尼阻斷了一種叫做BRAF的突變蛋白的活性，BRAF是一種有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的分子。
BRAF突變表明細(xì)胞異常發(fā)育并失去控制。這些細(xì)胞長(zhǎng)成黑色素瘤。　　所有黑色素瘤中約有一半具有BRAF突變。
維羅非尼專門針對(duì)V600E突變的BRAF蛋白。該藥物干擾BRAF異常信號(hào)，以減緩或阻止失控細(xì)胞的生長(zhǎng)。　　維羅非尼Vemurafenib（Zelboraf）的目標(biāo)是什么？　　維羅非尼致力于靶向黑素瘤細(xì)胞，其目標(biāo)是：　　1.減緩黑色素瘤的生長(zhǎng)或擴(kuò)散　　2.縮小黑色素瘤　　3.幫助患者延長(zhǎng)壽命　　一項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維羅非尼比化療藥物DTIC（

　　在一項(xiàng)主要研究中，將維莫非尼與癌癥藥物達(dá)卡巴嗪進(jìn)行了比較，該研究涉及675名患有黑色素瘤的患者，這些患者含有BRAF V600突變。　　維莫非尼被證明可有效延長(zhǎng)患者的生命并延緩疾病的惡化。該研究顯示，服用維莫非尼的患者平均生存13.2個(gè)月，而達(dá)卡巴嗪患者平均生活9.9個(gè)月，維莫非尼組患病平均為5.3個(gè)月，而達(dá)卡巴嗪組為1.6個(gè)月。　　維莫非尼最常見的副作用（可能影響10名患者中超過(guò)3名）包括關(guān)節(jié)痛（關(guān)節(jié)疼痛），疲倦，皮疹，光敏反應(yīng)（暴露于光線后的曬傷樣反應(yīng)），惡心和嘔吐（感覺不適和生病）生病），脫發(fā)（脫發(fā)），腹瀉，頭痛

　　參與刺激細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)。在具有BRAF
V600突變的黑素瘤腫瘤中，存在異常形式的BRAF，其通過(guò)允許腫瘤細(xì)胞的不受控制的分裂而在癌癥的發(fā)展中起作用。通過(guò)阻斷異常BRAF的作用，維莫非尼有助于減緩癌癥的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。　　在一項(xiàng)主要研究中，將維莫非尼與癌癥藥物達(dá)卡巴嗪進(jìn)行了比較，該研究涉及675名患有黑色素瘤的患者，這些患者含有BRAF V600突變。　　維莫非尼被證明可有效延長(zhǎng)患者的生命并延緩疾病的惡化。該研究顯示，服用維莫非尼的患者平均生存13.2個(gè)月，而達(dá)卡巴嗪患者平均生活9.9個(gè)月，維莫非尼組患病平均為5.3個(gè)月，而達(dá)卡巴

　　大約有1%-4%的非小細(xì)胞肺癌存在BRAF V600突變。維羅非尼是BRAF抑制劑。對(duì)BRAF V600突變的肺腺癌，一線使用維羅非尼。　　商品名：Zelboraf　　通用名：Vemurafenib　　品牌：羅氏　　規(guī)格：240mg*56片　　用法用量：推薦劑量960mg（240mg×4片），每天2次。　　獲批適應(yīng)癥：2011年8月份被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)其用于治療成人BRAF
V600突變陽(yáng)性、經(jīng)手術(shù)不能切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。　　不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)(≥ 30%)是關(guān)節(jié)痛，皮疹，脫發(fā)，疲乏，光敏反應(yīng)，惡心，瘙癢和