患者背景與初始治療

　　患者為52歲女性，確診為III期濾泡性淋巴瘤（FL），基因檢測顯示EZH2野生型，F(xiàn)LIPI評分3分（高危）。既往接受過6周期R-CHOP方案化療及利妥昔單抗維持治療，18個月后復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為左頸部淋巴結(jié)腫大及脾臟浸潤。

　　他澤司他治療經(jīng)過

　　治療方案：

　　2023年10月起，患者接受他澤司他800mg每日兩次口服治療，治療前基線CT顯示多發(fā)淋巴結(jié)腫大（最大直徑5.2cm），骨髓活檢未見腫瘤細(xì)胞。

　　療效評估：

　　第3個月：PET-CT顯示部分緩解（PR），淋巴結(jié)最大直徑縮小至3.1cm，SUVmax由12.8降至6.5。

　　第6個月：病情進(jìn)展（PD），淋巴結(jié)最大直徑反彈至4.8cm，并出現(xiàn)新發(fā)縱隔淋巴結(jié)受累。

　　耐藥機(jī)制分析

　　潛在耐藥機(jī)制：

　　表觀遺傳旁路激活：患者腫瘤組織再活檢顯示，PI3K/AKT/mTOR通路關(guān)鍵蛋白p-AKT（Ser473）表達(dá)上調(diào)，提示該通路可能替代EZH2介導(dǎo)腫瘤增殖。

　　腫瘤微環(huán)境改變：免疫組化顯示，治療期間腫瘤組織中PD-L1表達(dá)由基線10%升至40%，T細(xì)胞浸潤減少，提示免疫逃逸可能參與耐藥。

　　臨床關(guān)聯(lián)性：

　　研究顯示，EZH2野生型FL患者對他澤司他的客觀緩解率（ORR）為35%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.0個月，顯著低于EZH2突變患者（ORR 69%，PFS未達(dá)終點(diǎn)）。該患者PFS僅6個月，與文獻(xiàn)報道一致。

　　后續(xù)治療策略

　　聯(lián)合治療嘗試：

　　2024年4月起，患者接受他澤司他聯(lián)合來那度胺（25mg/d，第1-21天/28天）治療，2周期后PET-CT顯示代謝完全緩解（CMR），目前持續(xù)緩解中。

　　機(jī)制推測：

　　來那度胺可能通過抑制IRF4轉(zhuǎn)錄因子活性，阻斷PI3K通路激活，恢復(fù)他澤司他的敏感性。

　　EZH2野生型FL患者對他澤司他的單藥療效有限，耐藥機(jī)制可能涉及旁路通路激活及免疫逃逸。聯(lián)合治療（如他澤司他+來那度胺）可能通過多靶點(diǎn)抑制克服耐藥，值得進(jìn)一步探索。

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