Gorlin綜合征（痣樣基底細(xì)胞癌綜合征）是一種常染色體顯性遺傳病，由PTCH1基因突變導(dǎo)致Hedgehog信號(hào)通路異常激活，患者易發(fā)多發(fā)性基底細(xì)胞癌（BCC）。維莫德吉作為Hedgehog通路抑制劑（HHI），可顯著減少BCC數(shù)量，但長(zhǎng)期治療可能增加繼發(fā)鱗狀細(xì)胞癌（SCC）風(fēng)險(xiǎn)。本文報(bào)道1例維莫德吉治療5年后繼發(fā)SCC的病例，并分析其機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略。

　　病例資料

　　病史：

　　患者男性，45歲，確診Gorlin綜合征20年，既往接受手術(shù)切除BCC共127次。

　　2020年因多發(fā)BCC無(wú)法手術(shù)，開(kāi)始口服維莫德吉150mg/日，治療3個(gè)月后BCC數(shù)量減少80%，維持治療5年。

　　繼發(fā)SCC表現(xiàn)：

　　2025年3月，右肩部新發(fā)直徑2.5cm潰瘍性病灶，病理確診為高分化SCC，浸潤(rùn)深度3mm，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

　　基因檢測(cè)顯示，病灶中PTCH1突變持續(xù)存在，但新增TP53突變（p.R248W）。

　　繼發(fā)SCC機(jī)制探討

　　HHI耐藥與腫瘤異質(zhì)性：

　　維莫德吉通過(guò)抑制SMO蛋白阻斷Hedgehog通路，但長(zhǎng)期治療可能篩選出TP53突變的克隆細(xì)胞，繞過(guò)Hedgehog依賴(lài)性增殖。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，SMO抑制劑處理的小鼠皮膚中，TP53突變細(xì)胞比例從0.3%升至12%，且對(duì)放療抵抗。

　　藥物累積毒性：

　　維莫德吉治療5年后，患者皮膚中角質(zhì)形成細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）升高，提示表皮干細(xì)胞耗竭與異常修復(fù)。

　　皮膚微環(huán)境改變（如慢性炎癥、氧化應(yīng)激）可能促進(jìn)SCC發(fā)生。

　　治療經(jīng)過(guò)與應(yīng)對(duì)策略

　　SCC治療：

　　行擴(kuò)大切除術(shù)（切緣2cm），術(shù)后病理確認(rèn)切緣陰性。

　　局部外用5-氟尿嘧啶乳膏預(yù)防復(fù)發(fā)，每3個(gè)月隨訪。

　　HHI方案調(diào)整：

　　暫停維莫德吉，改用索尼德吉200mg/日（對(duì)SMO突變體親和力更高），同時(shí)聯(lián)合光動(dòng)力治療（PDT）清除殘余BCC。

　　治療6個(gè)月后，BCC數(shù)量減少70%，未再出現(xiàn)新發(fā)SCC。

　　長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)：

　　每6個(gè)月行全身皮膚鏡篩查，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)部位（頭頸部、軀干）。

　　基因檢測(cè)納入TP53突變篩查，提前識(shí)別高危克隆。

　　HHI治療與SCC風(fēng)險(xiǎn)：

　　系統(tǒng)性回顧顯示，維莫德吉治療Gorlin綜合征患者中，SCC發(fā)生率為1.2%，顯著高于自然人群（0.1%-0.3%）。

　　風(fēng)險(xiǎn)因素包括：長(zhǎng)期治療（>3年）、高累積劑量（>200g）、合并光線性角化病。

　　個(gè)體化治療策略：

　　對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者（如多發(fā)BCC、TP53突變攜帶者），建議每2年評(píng)估SCC風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)聯(lián)合PDT或手術(shù)干預(yù)。

　　探索HHI與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如帕博利珠單抗）聯(lián)用，平衡療效與安全性。

　　維莫德吉長(zhǎng)期治療Gorlin綜合征可能增加SCC風(fēng)險(xiǎn)，需通過(guò)基因監(jiān)測(cè)、多模態(tài)治療及個(gè)體化隨訪策略?xún)?yōu)化管理。未來(lái)需開(kāi)展前瞻性研究，明確HHI治療的安全劑量閾值與聯(lián)合治療方案。

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