阿達(dá)格拉西布對(duì)KRAS G12C突變晚期NSCLC患者顯示顯著療效，實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)病灶部分緩解（PR）及全身腫瘤穩(wěn)定（SD），需警惕劑量調(diào)整相關(guān)不良反應(yīng)。

　　病例基本信息

　　患者：男性，62歲，吸煙史40年，因“咳嗽、胸痛3月”就診。

　　診斷：右肺腺癌（cT4N3M1c，IVB期），KRAS G12C突變陽(yáng)性，合并腦轉(zhuǎn)移（3個(gè)病灶，最大直徑1.2cm）、骨轉(zhuǎn)移（L4椎體）。

　　既往治療：一線化療（培美曲塞+卡鉑）4周期后進(jìn)展，二線免疫治療（帕博利珠單抗）3周期無(wú)效。

　　治療經(jīng)過(guò)

　　初始方案

　　靶向藥物：阿達(dá)格拉西布600mg bid口服（空腹?fàn)顟B(tài)），每日總劑量1200mg。

　　支持治療：地塞米松4mg qd預(yù)防腦水腫，雙膦酸鹽抑制骨破壞。

　　療效評(píng)估

　　第6周：首次影像學(xué)評(píng)估（MRI+CT），顱內(nèi)病灶縮小30%（最大直徑從1.2cm降至0.84cm），達(dá)到部分緩解（PR）；肺部原發(fā)病灶穩(wěn)定（SD），骨轉(zhuǎn)移灶無(wú)進(jìn)展。

　　第12周：顱內(nèi)病灶持續(xù)縮小（最大直徑0.6cm），PR維持；肺部病灶縮小15%，評(píng)效為部分緩解（PR）；骨轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定。

　　第18周：顱內(nèi)病灶完全緩解（CR），肺部病灶縮小25%，評(píng)效為部分緩解（PR）；骨轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定。

　　不良反應(yīng)管理

　　劑量調(diào)整：第4周出現(xiàn)3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT 210U/L，AST 185U/L），阿達(dá)格拉西布減量至400mg bid；第8周因2級(jí)腹瀉（每日4-5次）再次減量至300mg bid，肝功能及腹瀉癥狀緩解。

　　其他不良反應(yīng)：1級(jí)疲勞、皮疹，未影響治療。

　　機(jī)制探討

　　靶向作用

　　KRAS G12C抑制：阿達(dá)格拉西布與突變蛋白的半胱氨酸-12殘基共價(jià)結(jié)合，鎖定KRAS于非活性GDP結(jié)合狀態(tài)，阻斷下游MAPK/ERK信號(hào)通路。

　　血腦屏障穿透：藥物腦脊液/血漿濃度比（Kp,uu）達(dá)0.47，有效抑制顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖。

　　療效數(shù)據(jù)支持

　　顱內(nèi)活性：KRYSTAL-1研究顯示，阿達(dá)格拉西布治療KRAS G12C突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)客觀緩解率（ORR）達(dá)42%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）12.7個(gè)月。

　　全身療效：本例中肺部病灶PR、骨轉(zhuǎn)移SD，與CodeBreaK 100研究（全身ORR 37.1%）一致。

　　阿達(dá)格拉西布對(duì)KRAS G12C突變晚期NSCLC患者（尤其合并腦轉(zhuǎn)移）顯示顯著療效，本例患者在劑量調(diào)整后實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)CR及全身PR，PFS超18周。

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