奧拉帕利作為一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，在BRCA突變癌癥治療中發揮著關鍵作用。在人體細胞中，DNA損傷修復機制至關重要，BRCA基因（包括BRCA1和BRCA2）參與同源重組修復（HRR）途徑，負責修復DNA雙鏈斷裂。當BRCA基因發生突變時，其編碼的蛋白功能缺陷，導致HRR途徑受損，細胞修復DNA雙鏈斷裂的能力下降。

　　而PARP則主要負責DNA單鏈損傷修復。在BRCA突變的癌細胞中，由于HRR途徑存在缺陷，細胞對PARP抑制劑更為敏感。奧拉帕利通過抑制PARP的活性，阻止其對DNA單鏈損傷的修復，使得癌細胞中累積大量的DNA損傷。當DNA損傷達到一定程度時，癌細胞無法進行正常的細胞分裂和增殖，最終走向凋亡，這就是“合成致死”效應。這種效應使得奧拉帕利能夠精準打擊BRCA突變的癌細胞，而對正常細胞的影響相對較小。

　　臨床案例分享

　　案例一：BRCA2突變膽管癌患者

　　一名53歲男性患者，因膽囊結石于2017年3月進行膽囊切除術，術后出現肝轉氨酶升高和膽汁淤積參數升高，CT引導的肝活檢顯示浸潤性腺癌，與膽管癌一致，免疫組化檢測PD-L1表達為陰性。組織檢查證實為高級別肝內膽管癌，術后患者開始使用吉西他濱和順鉑雙藥治療，但因不耐受停用順鉑。影像學成像顯示完全緩解且初始切除顯示邊緣受累，患者進行了后續切除，后進行密切隨訪。

　　隨訪期間，使用下一代測序技術分析癌組織，檢測出BRCA2基因（E1493fs*10）變異，在NF2、APC、TP53、CDKN2A和MLL2基因中也檢測到變異，微衛星狀態穩定，腫瘤突變負荷相對較低（4 muts/Mb）。由于患者的家族史呈陽性，一級親屬中父親患有胰腺癌和姐姐患有乳腺癌，因此，在腫瘤組織中發現BRCA2突變后，對BRCA1和BRCA2基因進行胚系基因檢測，結果顯示存在匹配的BRCA2胚系突變。

　　2020年2月，患者通過MRI診斷為CCA肝內復發，對復發病灶進行了免疫組化檢查，與2017年原發病灶的初始活檢相比，免疫組化顯示PD-L1表達呈陽性。此外，腫瘤組織顯示HER2 neu過度表達，FISH比值≥2。隨后患者接受PARP抑制劑（奧拉帕利）和PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）聯合治療。大約每3個月通過胸部CT和腹部CT或MRI或肝臟MRI進行分期檢查。2021年1月首次影像學顯示沒有CCA復發跡象，與完全緩解一致。大約15個月后，直至2022年4月，腹膜表現和淋巴結轉移保持完全緩解，沒有新發生轉移的證據。

　　案例二：BRCA1突變晚期三陰性乳腺癌患者

　　一名38歲女性患者，2011年3月首次被診斷為右乳早期乳腺癌，接受了象限切除術加同側腋窩淋巴結清掃術，以及輔助化療和放療。5年后，發現對側結節，進行左乳象限切除術，隨后輔助全身治療，包括多西他賽加環磷酰胺化療和放療。基因檢測顯示胚系BRCA1有害變異，接受了預防性雙側乳腺切除術和卵巢切除術。1年后，發現皮膚轉移和骨浸潤，開始一線全身治療。患者參加了IMpassion131試驗（阿替利珠單抗加紫杉醇），但被隨機分配到安慰劑組。接受了LAG525聯合卡鉑作為二線治療（CLAG525B2101試驗），PFS為14個月。

　　疾病進展時，有資格接受奧拉帕利（300mg，每日兩次）三線治療，并在治療6個月后完全緩解，撰寫本文時PFS為40個月。該患者先前接受了化療和免疫治療，奧拉帕利三線治療后完全緩解，且反應持久，耐受性和生活質量相對較好。

　　這些臨床案例充分展示了奧拉帕利在BRCA突變癌癥治療中的顯著療效，為患者帶來了新的希望和生存機會。

　　奧拉帕利仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫，　“海得康”作為一個專業的醫療咨詢平臺，為患者提供有關該藥物的詳細信息和個性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動態知識和經驗，能夠為國內患者提供全球已上市藥品的專業咨詢服務。如有需要，可以撥打服務熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。請注意，所有關于藥物的使用和副作用的信息都應僅作為參考，并不應替代醫生的專業建議。在決定使用或更改任何藥物治療方案之前，務必與醫生進行充分的溝通和討論。