大細胞神經內分泌肺癌（LCNEC）是一種高度惡性的腫瘤，患者的中位生存期僅為1年，且治療策略相對有限。

　　本病例報告了一位47歲的女性吸煙者，她被診斷為IV期LCNEC，其腫瘤特征包括EML4-ALK變體2（E20:A20）、野生型TP53/RB1以及3.91 mut/Mb的低腫瘤突變負荷。盡管在克唑替尼治療后3個月內出現了早期病情進展，但阿來替尼治療實現了持久的緩解。然而，10個月后，患者左乳房出現寡進展，通過手術治療后，病情再次多灶性進展。在乳房切除標本中檢測到ALK p.V1180L突變，隨后改用塞瑞替尼治療，但效果不佳。另一次活檢顯示ALK p.L1196M突變，但腫瘤對布格替尼或卡鉑/培美曲塞治療均無反應，直至使用洛拉替尼后才實現病情穩定。然而，8個月后，病情再次彌漫性進展，檢測到ALK p.L1196M/p.G1202R和p.L1196M/p.D1203N復合突變，且對化學免疫治療無反應。患者最終的總生存期（OS）為37個月。

　　本病例強調了無論吸煙狀況如何，對LCNEC進行分子分析的重要性，并展示了新一代ALK抑制劑相較于克唑替尼在治療ALK+病例中的優勢。洛拉替尼在經過多輪治療后仍保留了療效，而其早期使用可能會阻止ALK復合突變的逐步出現。此外，與V2/TP53 wt ALK+肺腺癌相比，本病例的病程更具侵襲性且OS更短。值得注意的是，克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼并未帶來基于下一代測序結果所預期的療效，這進一步強調了在神經內分泌組織學的高風險環境中，需要更多有效的抗ALK藥物。

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