KRAS G12C突變與STK11共突變是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中預(yù)后最差的亞型之一，傳統(tǒng)治療方案的客觀緩解率（ORR）不足15%。2025年歐洲肺癌大會（ELCC）公布的KRYSTAL-7試驗數(shù)據(jù)顯示，Adagrasib（阿達格拉西布）聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療該亞型患者的ORR達30.3%，為這類難治性患者提供了新希望。

　　試驗設(shè)計與患者特征

　　KRYSTAL-7是一項全球多中心、開放標簽的II期試驗，納入54例KRAS G12C突變且PD-L1表達≥50%的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中21例（38.9%）攜帶STK11共突變。患者接受Adagrasib 600mg每日兩次（BID）聯(lián)合帕博利珠單抗200mg每三周一次治療，直至疾病進展或不可耐受毒性。

　　核心療效數(shù)據(jù)

　　在STK11共突變亞組中，Adagrasib聯(lián)合帕博利珠單抗的ORR為30.3%（6/21），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為18.2個月，中位無進展生存期（PFS）為11.5個月，18個月總生存（OS）率為58%。相比之下，KRAS G12C單突變患者的ORR為65.2%（15/23），中位PFS為28.1個月，18個月OS率為71%。盡管雙突變患者的療效略低于單突變患者，但顯著優(yōu)于歷史對照組（ORR 12%-14%，中位PFS 4-6個月）。

　　安全性與耐受性

　　雙突變亞組中，3級及以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為62%，最常見為腹瀉（19%）、ALT升高（14%）和乏力（10%）。因TRAE導(dǎo)致Adagrasib停藥的比例為14%，帕博利珠單抗停藥比例為9%。未觀察到新的安全性信號，但雙突變患者的肺炎發(fā)生率（9.5%）略高于單突變患者（5%）。

　　機制探索與臨床意義

　　STK11突變通過抑制AMPK信號通路促進腫瘤免疫逃逸，導(dǎo)致PD-1抑制劑單藥療效不佳。Adagrasib通過變構(gòu)抑制KRAS G12C，恢復(fù)下游信號通路，可能逆轉(zhuǎn)STK11介導(dǎo)的免疫抑制。KRYSTAL-7試驗中，雙突變患者的腫瘤微環(huán)境分析顯示，治療后CD8+T細胞浸潤增加，PD-L1表達上調(diào)，提示聯(lián)合治療可能通過重塑免疫微環(huán)境增強療效。

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