阿達格拉西布作為KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療藥物，憑借其43%的客觀緩解率（ORR）和6.9個月的中位無進展生存期（PFS），顯著優于傳統化療，為患者帶來突破性生存獲益。

　　臨床數據：療效顯著優于標準化療

　　II期KRYSTAL-1研究

　　初治中樞神經系統（CNS）轉移患者ORR為24%，疾病控制率（DCR）為78%。

　　合并肝轉移患者ORR為38%，中位PFS為5.7個月。

　　ORR為43%，中位緩解持續時間（DoR）為12.4個月，中位PFS為6.9個月，中位總生存期（OS）為14.1個月。

　　1年生存率達52.8%，2年生存率為31.3%。

　　研究設計：納入116例既往接受過至少一種系統治療的KRAS G12C突變NSCLC患者，每日兩次口服阿達格拉西布600mg，直至疾病進展或不可耐受毒性。

　　療效數據：

　　亞組分析：

　　III期KRYSTAL-12研究

　　阿達格拉西布組中位PFS為5.5個月，多西他賽組為3.8個月，疾病進展或死亡風險降低42%（HR=0.58，P<0.001）。

　　ORR分別為32% vs. 9%，DCR為78% vs. 59%，中位DoR為8.3 vs. 5.4個月。

　　研究設計：453例患者按2:1隨機分配至阿達格拉西布組（n=301）和多西他賽組（n=152），主要終點為盲態獨立中心評審委員會（BICR）評估的PFS。

　　療效數據：

　　患者報告結局：阿達格拉西布組肺癌癥狀評分惡化時間（TTD）中位數為3.0個月，顯著優于多西他賽組的1.5個月。

　　安全性：可控且耐受性良好

　　不良反應譜

　　最常見（≥25%）：腹瀉（53%）、惡心（41%）、疲勞（36%）、嘔吐（28%）、AST/ALT升高（19%/15%）。

　　3級以上TRAE：47% vs. 多西他賽組的46%，導致停藥的比例為8% vs. 14%。

　　劑量調整與停藥

　　因不良反應導致劑量調整的比例為48%，停藥比例為59%，顯著低于多西他賽組的24%和19%。

　　常見劑量調整原因：腹瀉（15%）、AST/ALT升高（12%）、惡心（9%）。

　　機制與優勢：強效結合與持久抑制

　　作用機制：阿達格拉西布與KRAS G12C蛋白的半胱氨酸殘基形成共價鍵，抑制其GTP酶活性，導致腫瘤細胞周期停滯和凋亡。

　　藥代動力學：口服生物利用度達98%，半衰期為23小時，支持每日兩次給藥方案。

　　耐藥性管理：對第一代抑制劑（如索托拉西布）耐藥的患者，阿達格拉西布仍可實現24%的ORR。

　　NSCLC二線治療的新標準

　　阿達格拉西布憑借其顯著的療效和可控的安全性，已成為KRAS G12C突變NSCLC二線治療的首選藥物。其長期生存獲益和良好的生活質量改善，標志著NSCLC精準治療進入新紀元。

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