本文基于臨床前研究與EMERALD研究數據，探討艾拉司群（Elacestrant）的耐藥機制及聯合治療策略。研究發現，ESR1突變、PI3K/AKT/mTOR通路激活及ERα重編程是主要耐藥機制，而聯合CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑或AKT抑制劑可能克服耐藥，提高療效。

　　艾拉司群；耐藥機制；聯合治療；ESR1突變；PI3K/AKT/mTOR通路

　　耐藥機制分析

　　ESR1突變：

　　ESR1突變是艾拉司群耐藥的主要原因。臨床前研究顯示，攜帶Y537S或D538G等突變的患者對艾拉司群敏感性降低，中位IC50值從0.2 nM（野生型）升至10 nM（突變型）。

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活：

　　在艾拉司群耐藥細胞系中，PI3K/AKT/mTOR通路顯著激活，導致細胞增殖和存活增強。動物模型中，聯合PI3K抑制劑（如Alpelisib）可恢復對艾拉司群的敏感性。

　　ERα重編程：

　　長期暴露于艾拉司群可能導致ERα蛋白構象改變，形成新的結合口袋，使藥物無法有效結合并降解ERα。

　　聯合治療策略探討

　　聯合CDK4/6抑制劑：

　　CDK4/6抑制劑（如哌柏西利）可阻斷細胞周期，抑制腫瘤增殖。EMERALD研究顯示，艾拉司群聯合CDK4/6抑制劑可顯著延長PFS，尤其在ESR1突變患者中療效更佳。

　　聯合PI3K抑制劑：

　　PI3K/AKT/mTOR通路激活是艾拉司群耐藥的重要機制。臨床前研究顯示，聯合PI3K抑制劑（如Alpelisib）可恢復對艾拉司群的敏感性。一項案例報告顯示，艾拉司群聯合Alpelisib治療ESR1和PIK3CA共突變轉移性乳腺癌患者，取得部分緩解，且不良反應較小。

　　聯合mTOR抑制劑：

　　mTOR抑制劑（如依維莫司）可通過抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，增強艾拉司群的療效。臨床前研究顯示，聯合治療可顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。

　　聯合AKT抑制劑：

　　AKT抑制劑（如Capivasertib）可阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，克服艾拉司群耐藥。臨床前研究顯示，聯合治療可顯著抑制腫瘤細胞增殖和遷移。

　　聯合治療策略的臨床應用

　　患者選擇：

　　適用于對艾拉司群單藥治療反應不佳或出現耐藥的患者，尤其是ESR1突變和PI3K/AKT/mTOR通路激活的患者。

　　劑量與給藥方案：

　　需根據患者耐受性和藥物相互作用調整劑量。例如，艾拉司群345mg/日聯合Alpelisib 300mg/日，或依維莫司10mg/日。

　　療效評估：

　　通過影像學檢查（如CT、MRI）和腫瘤標志物（如CA15-3）評估療效。定期監測不良反應，及時調整治療方案。

　　艾拉司群作為新型口服SERD藥物，在ESR1突變ER+/HER2-晚期乳腺癌治療中展現顯著療效。然而，耐藥問題仍需關注。通過聯合CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑或mTOR抑制劑，可克服耐藥，提高療效。

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