磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)細(xì)胞生長、存活和凋亡等關(guān)鍵過程起著調(diào)節(jié)作用。在三類PI3K中，I類對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育、分化及活化尤為重要，其中I類包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四種亞型。PI3Kδ主要在B細(xì)胞及其前體細(xì)胞中表達(dá)，阻斷PI3K可促進(jìn)慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）細(xì)胞凋亡。伊布替尼（Idelalisib）作為首個(gè)應(yīng)用于CLL治療的PI3Kδ選擇性抑制劑，在伴有del(17p)/TP53突變、未突變的IGHV狀態(tài)以及難治性/復(fù)發(fā)性疾病的患者中展現(xiàn)出一定療效，但其自身免疫介導(dǎo)的肺炎和結(jié)腸炎、感染及皮膚變化等副作用限制了其廣泛應(yīng)用。雙重PI3Kδ/γ抑制劑度維利塞（度維利塞）已獲批用于CLL患者，然而毒性與伊布替尼相似。烏姆布力西布（Umbralisib）是一種高選擇性的PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1ε）抑制劑，在CLL患者的3期試驗(yàn)中被證實(shí)單藥治療和聯(lián)合治療方案均有效且安全。目前，新型PI3K正處于早期臨床試驗(yàn)評(píng)估階段。本文將介紹已獲批用于CLL治療及在臨床試驗(yàn)中開發(fā)的PI3K抑制劑的作用機(jī)制、療效和毒性。

　　慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征為成熟B淋巴細(xì)胞在血液、骨髓和淋巴組織中異常積聚。近年來，隨著對(duì)CLL發(fā)病機(jī)制的深入研究，靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，為CLL的治療帶來了新的突破。磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路在CLL的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，針對(duì)該通路的抑制劑成為CLL治療的重要研究方向。本將對(duì)已獲批及處于臨床試驗(yàn)階段的PI3K抑制劑在CLL治療中的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

　　PI3K是一種脂質(zhì)激酶，可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），進(jìn)而激活下游的蛋白激酶B（AKT）等信號(hào)分子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、存活、代謝和凋亡等過程。在三類PI3K中，I類PI3K由催化亞基（p110α、p110β、p110δ和p110γ）和調(diào)節(jié)亞基組成，對(duì)B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育、分化和活化至關(guān)重要。其中，PI3Kδ主要表達(dá)于B細(xì)胞及其前體細(xì)胞，在B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其過度激活與CLL的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

　　已獲批用于CLL治療的PI3K抑制劑

　　（一）Idelalisib

　　Idelalisib是首個(gè)被引入CLL治療的選擇性PI3Kδ抑制劑。它通過抑制PI3Kδ活性，阻斷BCR信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)CLL細(xì)胞凋亡。臨床研究表明，Idelalisib在伴有del(17p)/TP53突變、未突變的IGHV狀態(tài)以及難治性/復(fù)發(fā)性CLL患者中顯示出顯著療效，可延長患者的無進(jìn)展生存期。然而，Idelalisib的副作用較為明顯，包括自身免疫介導(dǎo)的肺炎和結(jié)腸炎、感染（如嚴(yán)重的病毒感染）以及皮膚變化（如皮疹）等，這些副作用限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用，部分患者因無法耐受副作用而需要停藥。

　　（二）度維利塞

　　度維利塞是一種雙重PI3Kδ/γ抑制劑，已獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性CLL患者。與Idelalisib類似，度維利塞通過抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性，干擾CLL細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。盡管度維利塞在CLL治療中顯示出一定療效，但它也存在與Idelalisib相似的毒性問題，如感染風(fēng)險(xiǎn)增加、自身免疫性疾病（如免疫性血小板減少癥）以及胃腸道不良反應(yīng)（如腹瀉、惡心等）。因此，在使用度維利塞治療時(shí)，需要密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，并采取相應(yīng)的措施進(jìn)行管理。

　　（三）Umbralisib

　　Umbralisib是一種高選擇性的PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1ε）抑制劑。CK1ε在CLL細(xì)胞的存活和增殖中也起著重要作用，Umbralisib通過同時(shí)抑制PI3Kδ和CK1ε，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。在CLL患者的3期臨床試驗(yàn)中，Umbralisib無論是單藥治療還是與其他藥物聯(lián)合治療，均顯示出良好的療效和安全性。與Idelalisib和度維利塞相比，Umbralisib的副作用相對(duì)較輕，常見的不良反應(yīng)包括疲勞、腹瀉、惡心和皮疹等，但嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，患者的耐受性較好。

　　除了上述已獲批的PI3K抑制劑外，還有多種新型PI3K抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)估，如copanlisib、parsaclisib、BGB-10188和zandelisib等。這些新型抑制劑在結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上可能與已獲批藥物有所不同，旨在提高療效、降低毒性。例如，copanlisib是一種泛I類PI3K抑制劑，在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中顯示出一定的抗腫瘤活性；parsaclisib是一種高選擇性的PI3Kδ抑制劑，目前正在進(jìn)行針對(duì)CLL和其他淋巴瘤的臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示其具有較好的療效和安全性。

　　PI3K抑制劑通過抑制PI3K信號(hào)通路，阻斷CLL細(xì)胞的生長和存活信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。不同的PI3K抑制劑在療效和毒性方面存在差異。Idelalisib和度維利塞雖然在CLL治療中顯示出一定療效，但由于其較高的毒性，限制了臨床應(yīng)用；Umbralisib在保證療效的同時(shí)，具有較好的安全性和耐受性。處于臨床試驗(yàn)階段的新型PI3K抑制劑有望進(jìn)一步提高CLL的治療效果，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　然而，PI3K抑制劑的使用也面臨一些挑戰(zhàn)。一方面，長期使用PI3K抑制劑可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果；另一方面，PI3K信號(hào)通路在正常免疫細(xì)胞中也起著重要作用，抑制PI3K可能會(huì)導(dǎo)致免疫功能異常，增加感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床應(yīng)用中，需要根據(jù)患者的具體情況合理選擇PI3K抑制劑，并密切監(jiān)測患者的療效和不良反應(yīng)。

　　PI3K抑制劑作為CLL治療的重要靶向藥物，在改善患者預(yù)后方面發(fā)揮了重要作用。隨著對(duì)PI3K信號(hào)通路的深入理解和新型PI3K抑制劑的不斷研發(fā)，CLL的治療將迎來更多的選擇和更好的前景。未來的研究需要進(jìn)一步探索PI3K抑制劑的耐藥機(jī)制，優(yōu)化治療方案，提高治療效果，同時(shí)降低藥物的毒性，為CLL患者提供更安全、有效的治療方法。

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