過去十年間，復發難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL）的治療格局因多種口服靶向藥物的問世而發生了巨大變革。這些藥物涵蓋BTK抑制劑（如依魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼以及非共價BTK抑制劑pirtobrutinib）、首創的BCL2抑制劑維奈托克、PI3K抑制劑（idelalisib和度維利塞），還有單克隆抗體單藥及聯合治療方案。當前針對R/R患者的治療策略，在很大程度上依賴于既往治療情況。未曾接受過新療法的患者，多采用基于BTK或BCL2的治療方案；曾接受BTK抑制劑治療的患者，可能轉而接受BCL2抑制劑，反之亦然。對BTK抑制劑不耐受但有一定治療反應的患者，可考慮更換其他BTK抑制劑。接受固定療程BCL2抑制劑方案且維持緩解12 - 24個月以上的患者，在疾病進展時，基于有限數據，可再次嘗試基于BCL2抑制劑的方案。對于“雙重難治性”，即在BTK抑制劑和BCL2抑制劑方案中均出現病情進展的患者，強烈推薦參加臨床試驗。若無合適臨床試驗，這類患者可嘗試使用PI3K抑制劑，但療效通常難以持久且毒性較大。對于極高危人群，如里氏轉化患者，可考慮將細胞毒性化療與新藥、同種異體造血干細胞移植及細胞療法相結合。不過，該領域迫切需要創新治療方法，同時大力鼓勵患者參與臨床試驗。

　　一、引言

　　慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL）是一種常見的血液系統惡性腫瘤。對于復發難治性（R/R）CLL患者，傳統治療手段效果有限。然而，近十年來，隨著新型口服靶向藥物的不斷涌現，為這部分患者帶來了新的治療希望，治療模式也發生了深刻變革。合理選擇治療方案，對于改善R/R CLL患者的預后至關重要。

　　二、治療藥物分類及特點

　　（一）BTK抑制劑

　　1. 共價BTK抑制劑

　　- 依魯替尼、阿卡替尼和澤布替尼等共價BTK抑制劑，通過與BTK的半胱氨酸殘基形成共價鍵，不可逆地抑制BTK活性，阻斷B細胞受體信號通路，從而抑制腫瘤細胞生長和存活。這些藥物在R/R CLL治療中展現出顯著療效，可顯著延長患者無進展生存期。

　　- 但部分患者可能出現不良反應，如依魯替尼可能導致出血、房顫等并發癥，影響患者治療耐受性和依從性。

　　2. 非共價BTK抑制劑

　　- pirtobrutinib作為非共價BTK抑制劑，其作用機制與共價BTK抑制劑不同，不與BTK形成共價鍵，具有獨特的優勢。對于對共價BTK抑制劑耐藥或不耐受的患者，pirtobrutinib可能提供新的治療選擇。目前相關研究正在探索其在R/R CLL治療中的最佳應用方式和療效。

　　（二）BCL2抑制劑

　　維奈托克是同類首創的BCL2抑制劑，它能夠選擇性地抑制抗凋亡蛋白BCL2，促使腫瘤細胞凋亡。在R/R CLL治療中，維奈托克單藥或聯合其他藥物治療，尤其是與抗CD20單克隆抗體聯合，顯示出良好的療效，可有效提高患者的緩解率和生存率。然而，使用維奈托克時需密切關注腫瘤溶解綜合征等不良反應，需進行嚴格的劑量調整和監測。

　　（三）PI3K抑制劑

　　idelalisib和度維利塞屬于PI3K抑制劑，通過抑制PI3K信號通路，干擾腫瘤細胞的增殖、存活和遷移。在R/R CLL治療中，PI3K抑制劑有一定療效，但由于其較高的毒性，如感染、自身免疫性疾病等不良反應發生率較高，限制了其廣泛應用，且治療反應通常不夠持久。

　　（四）單克隆抗體

　　單克隆抗體單藥治療或聯合其他藥物，在R/R CLL治療中也發揮著重要作用。例如，抗CD20單克隆抗體（如利妥昔單抗等），通過與B細胞表面的CD20抗原結合，介導抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC），殺傷腫瘤細胞。與靶向藥物聯合使用時，可增強治療效果。

　　三、基于既往治療的治療策略選擇

　　（一）未接觸新療法患者

　　對于此前未接觸過BTK抑制劑、BCL2抑制劑等新療法的R/R CLL患者，基于當前臨床研究和實踐經驗，可優先考慮基于BTK或BCL2的治療方案。具體選擇需綜合考慮患者的年齡、身體狀況、合并癥以及疾病特征等因素。例如，對于年齡相對較小、身體狀況較好且無明顯合并癥的患者，可選擇BTK抑制劑單藥治療；而對于存在某些特定基因突變（如17p缺失等）的高危患者，可能優先考慮BCL2抑制劑聯合抗CD20單克隆抗體的治療方案，以提高治療效果。

　　（二）曾接受BTK抑制劑治療患者

　　若患者此前接受過BTK抑制劑治療，疾病出現復發或進展，可考慮更換為BCL2抑制劑進行治療。因為BTK抑制劑和BCL2抑制劑作用于不同的信號通路，對于對BTK抑制劑耐藥的患者，BCL2抑制劑可能通過不同機制發揮抗腫瘤作用，從而使患者獲益。例如，一些患者在接受依魯替尼治療一段時間后疾病進展，改用維奈托克聯合治療后，可獲得一定的緩解。

　　（三）BTK抑制劑不耐受患者

　　對于對BTK抑制劑不耐受但對治療有一定反應的患者，可嘗試更換為其他BTK抑制劑。不同的BTK抑制劑在不良反應譜上可能存在差異，如阿卡替尼相比依魯替尼，在某些不良反應（如房顫）的發生率上可能更低。通過更換BTK抑制劑，有可能在保證一定治療效果的同時，提高患者的耐受性和生活質量。

　　（四）接受過BCL2抑制劑治療患者

　　對于接受了固定療程的基于BCL2抑制劑的方案并維持緩解超過12 - 24個月的患者，在疾病進展時，鑒于目前該領域缺乏強有力的前瞻性臨床試驗數據，可根據有限的回顧性研究和臨床經驗，考慮再次使用基于BCL2抑制劑的方案進行治療。雖然再次治療的療效和安全性尚未完全明確，但在一些情況下，部分患者仍可能從中獲益。

　　四、“雙重難治性”患者的治療

　　對于那些“雙重難治性”，即在BTK抑制劑和基于BCL2抑制劑的方案中都出現病情進展的患者，由于現有常規治療手段效果不佳，臨床試驗是強烈首選。臨床試驗可能會探索新的藥物組合、新的治療靶點或新的治療模式，為這部分患者帶來潛在的生存獲益。若患者無法參加臨床試驗，可考慮使用PI3K抑制劑進行治療。然而，如前文所述，PI3K抑制劑存在療效不持久且毒性高的問題，治療過程中需密切監測患者不良反應，并根據患者耐受情況及時調整治療方案。

　　五、極高危人群的治療

　　對于非常高危的人群，如里氏轉化患者，疾病進展迅速，預后極差。目前可考慮將細胞毒性化療與新藥（如BTK抑制劑、BCL2抑制劑等）、同種異體造血干細胞移植和細胞療法相結合的綜合治療策略。細胞毒性化療可在短期內快速降低腫瘤負荷，新藥則通過靶向作用抑制腫瘤細胞生長，同種異體造血干細胞移植有可能實現疾病的根治，細胞療法（如CAR - T細胞治療等）也在探索中顯示出一定的潛力。但總體而言，該領域迫切需要新的治療方法來改善這部分患者的預后，因此強烈鼓勵患者參與相關臨床試驗，以推動治療手段的創新和發展。

　　六、結論

　　復發難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的治療在過去十年取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰。臨床醫生在選擇治療方案時，需充分考慮患者既往治療情況、疾病特征以及藥物的療效和安全性等因素。對于“雙重難治性”和極高危患者，臨床試驗是改善預后的重要途徑。未來，期待更多新型藥物和治療方法的出現，進一步優化R/R CLL的治療策略，提高患者生存率和生活質量。

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