KRAS基因突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的驅動基因突變之一，其中KRAS G12C突變約占所有KRAS突變的39%。長期以來，KRAS靶向治療一直是臨床治療的難點，直到阿達格拉西布（Adagrasib）等靶向藥物的問世，為這類患者帶來了新的治療希望。

　　一、阿達格拉西布的適應癥

　　阿達格拉西布是一種高選擇性、不可逆的KRAS G12C抑制劑，通過與KRAS G12C蛋白的活性位點結合，抑制其活性，從而阻斷腫瘤細胞的增殖信號傳導。2022年12月，美國FDA加速批準阿達格拉西布用于治療既往接受過至少一次系統性治療的KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

　　該適應癥的獲批基于KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的積極結果。這項多中心、單臂II期臨床試驗顯示，阿達格拉西布在經治的KRAS G12C突變NSCLC患者中表現出顯著的抗腫瘤活性。

　　二、阿達格拉西布的臨床療效

　　在KRYSTAL-1研究中，阿達格拉西布展現出令人鼓舞的臨床療效：

　　1. 客觀緩解率（ORR）：在可評估的116例患者中，ORR達到42.9%，這意味著近半數患者腫瘤顯著縮小。

　　2. 疾病控制率（DCR）：高達79.5%，表明絕大多數患者病情得到有效控制。

　　3. 中位緩解持續時間（DoR）：8.5個月，顯示出持久的治療效果。

　　4. 中位無進展生存期（PFS）：6.5個月，顯著延長了疾病進展時間。

　　5. 中位總生存期（OS）：12.6個月，為晚期患者帶來顯著的生存獲益。

　　特別值得注意的是，在既往接受過PD-1/L1抑制劑治療的患者中，阿達格拉西布仍顯示出良好的療效，ORR達到42.2%，為免疫治療失敗的患者提供了新的治療選擇。

　　三、阿達格拉西布的不良反應

　　阿達格拉西布總體耐受性良好，最常見的不良反應包括：

　　1. 消化系統反應：惡心（63.8%）、腹瀉（62.7%）、嘔吐（58.2%），多為1-2級，可通過對癥治療得到控制。

　　2. 肝功能異常：ALT升高（32.7%）、AST升高（45.5%），需定期監測肝功能。

　　3. 其他：疲勞（51.8%）、肌肉骨骼疼痛（27.3%）等。

　　3級及以上治療相關不良反應發生率為42.7%，主要包括腹瀉（6.4%）、ALT升高（5.5%）和AST升高（4.5%）。因不良反應導致的劑量調整和停藥率分別為51.8%和6.4%，提示需要密切監測和管理不良反應。

　　四、臨床應用建議

　　1. 用藥前必須進行KRAS G12C突變檢測，可采用組織或液體活檢。

　　2. 推薦劑量為600mg口服，每日兩次，空腹或隨餐服用均可。

　　3. 治療期間需定期監測肝功能、電解質和心電圖。

　　4. 對于出現3級及以上不良反應的患者，應及時調整劑量或暫停用藥。

　　5. 注意藥物相互作用，特別是CYP3A4抑制劑和誘導劑。

　　阿達格拉西布為KRAS G12C突變NSCLC患者提供了新的靶向治療選擇。目前，多項關于阿達格拉西布聯合治療的臨床試驗正在進行中，包括與PD-1抑制劑、SHP2抑制劑等的聯合方案，有望進一步提高療效。隨著研究的深入，阿達格拉西布有望在KRAS G12C突變NSCLC的治療中發揮更重要的作用。

　　總的來說，阿達格拉西布的問世標志著KRAS靶向治療進入了一個新時代，為這類難治性肺癌患者帶來了新的希望。

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