貝祖替凡（Belzutifan）抑制腎細胞癌的I期試驗和生物標志物分析的介紹：

　　腎細胞癌（RCC）的分子生物學進展：對RCC分子生物學的深入了解推動了治療方案的發展。其中，透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的一個重要進展是認識到Von Hippel-Lindau（VHL）基因在致癌過程中的關鍵作用。

　　VHL基因與HIF-2α的關系：在約90%的ccRCC腫瘤中，VHL基因丟失。VHL蛋白（pVHL）作為E3泛素連接酶復合物的一個亞單位，負責介導HIF-2α的蛋白酶體降解。在缺氧條件下，HIF-2α與ARNT形成活性轉錄因子，上調缺氧誘導基因的表達，如VEGF和紅細胞生成素。在ccRCC中，pVHL功能的喪失導致HIF-2α積累，進而促進腫瘤生長。

　　HIF-2α作為治療靶點：鑒于HIF-2α在ccRCC中的重要作用，它成為了治療與pVHL功能障礙相關腫瘤的有希望靶點。

　　Belzutifan的I期試驗

　　Belzutifan（MK-6482，以前稱為PT2977）是一種有效的、選擇性的HIF-2α小分子抑制劑。

　　試驗設計：該I期試驗（NCT02974738）旨在評估Belzutifan的最大耐受劑量、安全性、藥代動力學、藥效學和抗腫瘤活性。試驗包括劑量遞增隊列和劑量擴展隊列，分別入組了晚期實體瘤患者和以前治療過的晚期ccRCC患者。

　　劑量遞增結果：在劑量遞增隊列中（n=43），劑量達到160毫克，每天一次時未發生劑量限制性毒性，也未達到最大耐受劑量。因此，推薦的2期劑量（RP2D）為120毫克，每天一次。

　　藥代動力學與藥效學：在所有劑量下均觀察到血漿紅細胞生成素的減少，且紅細胞生成素的濃度與Belzutifan的血漿濃度相關。

　　抗腫瘤活性：在接受每天一次120毫克Belzutifan治療的ccRCC患者中（n=55），確認的客觀反應率為25%（全部為部分反應），中位無進展生存期為14.5個月。

　　安全性與不良事件

　　常見不良事件：在Belzutifan的I期試驗中，最常見的≥3級不良事件是貧血（27%）和缺氧（16%）。

　　藥物耐受性：盡管存在不良事件，但Belzutifan總體耐受性良好，且在大量預處理的患者中表現出初步的抗腫瘤活性。

　　HIF-2α水平：試驗監測了HIF-2α及其下游基因的表達水平，以評估Belzutifan的藥效學作用。結果顯示，Belzutifan能夠有效降低HIF-2α的活性，從而抑制其下游基因的表達。

　　潛在生物標志物：雖然該I期試驗未明確指出具體的生物標志物，但HIF-2α及其下游基因的表達水平可作為評估Belzutifan療效的潛在生物標志物。未來研究可進一步探索其他與Belzutifan療效相關的生物標志物。

　　研究結論：該I期試驗表明，Belzutifan耐受性良好，并在大量預處理的患者中表現出初步的抗腫瘤活性。HIF-2α抑制可能為ccRCC提供有效的治療選擇。

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