在第32屆國際分子靶標(biāo)與癌癥治療學(xué)研討會(huì)（EORTC-NCI-AACR）上，發(fā)表了兩項(xiàng)關(guān)于KRAS G12C選擇性抑制劑阿達(dá)格拉西布（MRTX849）的最新臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于攜帶KRAS G12C突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，阿達(dá)格拉西布的客觀緩解率（ORR）達(dá)到45%，疾病控制率為96%；而對(duì)于攜帶KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌患者，ORR為17%，疾病控制率為94%。

　　從數(shù)據(jù)上看，阿達(dá)格拉西布表現(xiàn)優(yōu)秀。相比之下，索托拉西布（AMG510）在9月公布的數(shù)據(jù)中，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌的ORR分別為32.2%和7.1%，疾病控制率分別為88.1%和73.8%。然而，要判斷阿達(dá)格拉西布是否優(yōu)于索托拉西布，還需深入分析這些數(shù)據(jù)背后的信息。需注意的是，這兩種藥物的比較并非頭對(duì)頭研究，直接比較存在不全面性，因?yàn)檠芯咳巳捍嬖诓町悺Ｒ韵路治鰞H供參考。

　　一、入組患者的基線情況

　　阿達(dá)格拉西布的研究中，納入的患者以白人為主，中位年齡為65歲。當(dāng)前或此前吸煙以及接受過PD-1/L1治療的患者比例高達(dá)89%。在索托拉西布的研究中，共納入了59例非小細(xì)胞肺癌患者和42例結(jié)直腸癌患者，但患者處于不同的劑量隊(duì)列中，并未全部接受推薦劑量（960mg）。這些患者的中位年齡為60歲，當(dāng)前或此前吸煙的比例與阿達(dá)格拉西布相當(dāng)。非小細(xì)胞肺癌患者幾乎全部接受過以鉑類為基礎(chǔ)的化療和PD-1/L1治療，這一比例高于阿達(dá)格拉西布。這些患者接受先前系統(tǒng)抗癌治療的中位線級(jí)為3。

　　二、有效性數(shù)據(jù)

　　在非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列中，阿達(dá)格拉西布評(píng)估了51位患者（14位來自Ⅰ/Ⅰb期，37位來自Ⅱ期，雖來自不同研究但給藥劑量相同）。其中，45%的患者具有客觀反應(yīng)（23/51位患者，其中5例患者的部分反應(yīng)未經(jīng)證實(shí)且仍在接受治療），70%（16/23）的應(yīng)答者對(duì)腫瘤的最佳應(yīng)答大于40%，患者的疾病控制率為96%（49/51）。在中位隨訪時(shí)間3.6個(gè)月內(nèi)，65%（33/51）的患者仍在接受治療，83%（19/23）的反應(yīng)者尚未進(jìn)展，仍在接受治療。然而，這些數(shù)據(jù)僅針對(duì)具有臨床活性且至少有一個(gè)可評(píng)估病灶的患者群體，而非全部病例。若按全部患者計(jì)算，阿達(dá)格拉西布在Ⅰ/Ⅰb期中的ORR為33.3%（6/18），疾病控制率為77.8%（14/18）；在Ⅰ/Ⅰb和Ⅱ期研究中，ORR為29.1%（23/79），疾病控制率為62.0%（49/79）。這與索托拉西布的數(shù)據(jù)相比，并未顯示明顯優(yōu)勢(shì)。在索托拉西布的推薦劑量（960mg）隊(duì)列中，35.3%（12/34）的患者顯示部分緩解（PR），疾病控制率為91.2%（31/34）。

　　在結(jié)直腸癌中，阿達(dá)格拉西布單藥治療攜帶KRAS G12C突變的患者的ORR為17%，疾病控制率為94%。然而，若根據(jù)納入研究的患者進(jìn)行換算，ORR則為12.5%，疾病控制率為70.8%。

　　三、安全性數(shù)據(jù)

　　在接受600mg每日兩次（BID）的110名患者中，阿達(dá)格拉西布單藥治療的耐受性良好。任何級(jí)別的不良反應(yīng)（TRAEs）發(fā)生率為85%，最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為惡心（54%）、腹瀉（51%）、嘔吐（35%）、疲勞（32%）和ALT升高（20%）。3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生比例為32%，其中發(fā)生1例復(fù)發(fā)性肺炎和1例心力衰竭的5級(jí)不良反應(yīng)。4.5%的患者因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致停藥，不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的概率為7.5%。

　　相比之下，索托拉西布的不良反應(yīng)事件發(fā)生率更高。125例患者報(bào)告了治療期間發(fā)生的不良事件（96.9%），最常見的是腹瀉（38例[29.5%]）、疲勞（30例[23.3%]）和惡心（27例[20.9%]）。68例患者中報(bào)告了3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件（52.7%）。共73名患者（56.6%）出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良事件，2名患者（1.6%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，15位患者（11.6%）報(bào)告了3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)的不良事件。與治療相關(guān)的3級(jí)不良事件包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平升高（4.7%）、腹瀉（3.9%）、貧血（3.1%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（2.3%）、血堿性磷酸酶水平增加（1.6%）、肝炎（0.8%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（0.8%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)鐵酶水平增加（0.8%）和低鈉血癥（0.8%）。一名患者（0.8%）報(bào)告了與治療相關(guān)的4級(jí)ALT升高，另一名患者（0.8%）由于與治療有關(guān)的3級(jí)ALT和AST水平升高而中斷治療。

　　阿達(dá)格拉西布和索托拉西布均發(fā)生了5級(jí)不良事件，但在因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的概率上相差不大（7.5% vs 7.0%）。

　　總之，在有效性方面，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，阿達(dá)格拉西布的總ORR為29.1%（23/79，以納入研究計(jì)）。

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