RET激酶作為跨膜受體酪氨酸激酶，在非小細胞肺癌和甲狀腺癌等人類癌癥中扮演著關鍵的治療靶點角色。普拉替尼，一種近期獲得批準的藥物，被用于治療由RET驅動的NSCLC和甲狀腺癌。然而，RET激酶C葉的G810C單點突變已被證實導致普拉替尼對這一非守門人變異產生耐藥性。為了深入理解這一耐藥機制，本研究通過多微秒分子動力學模擬、分子力學/廣義出生表面積結合自由能計算和社區網絡分析，探索了普拉替尼對RET G810C突變體的耐藥性詳細機制。

　　其中，MD模擬顯示，G810C突變對RET激酶結構域的整體構象動力學影響較小，但足以引發特定的結構變化。MM/GBSA能量分析表明，G810C突變顯著降低了普拉替尼與RET激酶突變體的結合親和力。每殘基能量貢獻和結構分析揭示，在G810C突變體中，普拉替尼與鉸鏈殘基Glu805和Ala807之間的關鍵氫鍵相互作用被破壞，這是導致結合親和力降低的主要原因。

　　本研究揭示了普拉替尼對非守門人RET G810C突變體耐藥性的分子機制，即G810C突變導致關鍵氫鍵網絡的破壞，進而降低了普拉替尼與RET激酶突變體的結合親和力。這一發現為理解RET抑制劑耐藥性提供了重要見解，并可能指導未來藥物設計和治療策略的調整。

　　本研究通過分子層面的深入分析，為理解普拉替尼在RET G810C突變體中的耐藥機制提供了新的視角，為開發針對耐藥性變異的新型抑制劑和優化現有療法提供了科學依據。

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