RET（轉染過程中重排）激酶是一種跨膜受體酪氨酸激酶，在非小細胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺癌等多種人類癌癥中發揮著關鍵作用，成為重要的治療靶點。普拉替尼是近期獲批用于治療RET驅動的NSCLC和甲狀腺癌的藥物。然而，RET激酶C葉的G810C單點突變導致了對普拉替尼的耐藥性。為了深入了解這一耐藥機制，本研究運用了多微秒分子動力學（MD）模擬、分子力學/廣義出生表面積（MM/GBSA）結合自由能計算以及社區網絡分析等方法。

　　方法：

　　分子動力學（MD）模擬：對野生型RET激酶結構域和G810C突變體進行了多微秒尺度的MD模擬，以觀察突變對結構域整體構象動力學的影響。

　　MM/GBSA結合自由能計算：評估了普拉替尼與野生型和G810C突變體的結合自由能，以揭示G810C突變如何影響普拉替尼的結合親和力。

　　社區網絡分析：分析了普拉替尼與RET激酶結構域之間的相互作用網絡，以識別關鍵的相互作用殘基及其在耐藥性中的作用。

　　結果：

　　構象動力學影響：MD模擬顯示，G810C突變對RET激酶結構域的整體構象動力學影響較小，表明耐藥性不是由于整體結構的顯著變化引起的。

　　結合親和力下降：MM/GBSA計算表明，G810C突變導致普拉替尼與突變體的結合親和力顯著降低。

　　-氫鍵相互作用的破壞：每殘基能量貢獻和結構分析揭示，在G810C突變體中，普拉替尼與鉸鏈殘基Glu805和Ala807之間的關鍵氫鍵相互作用被破壞，這是結合親和力降低的主要原因。

　　本研究通過多微秒MD模擬、MM/GBSA結合自由能計算和社區網絡分析，揭示了普拉替尼對RET G810C突變體耐藥性的分子機制。G810C突變通過破壞普拉替尼與RET激酶關鍵殘基之間的氫鍵相互作用，導致藥物結合親和力的顯著下降，從而解釋了耐藥性的發生。這些結果有助于加深對普拉替尼耐藥機制的理解，為開發新的RET抑制劑提供了分子水平的指導。

　　本研究為理解RET激酶G810C突變導致普拉替尼耐藥性的分子機制提供了深入的見解，對指導未來藥物設計和治療策略具有重要意義。

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