研究背景與意義

　　Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）是高效的RET選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在治療晚期RET改變的甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中展現(xiàn)出了顯著的療效。然而，患者在經(jīng)歷初始治療反應(yīng)后，往往會出現(xiàn)對這些藥物的耐藥性。分析導(dǎo)致耐藥性的RET突變體及其分子機制對于優(yōu)化治療策略、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

　　研究方法

　　患者樣本分析：對一名RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和一名攜帶CCDC6-RET融合的NSCLC患者的游離DNA（cfDNA）進行了分析。這些患者在初始對Selpercatinib有顯著反應(yīng)后，出現(xiàn)了耐藥性。

　　耐藥突變的鑒定：在MTC患者中，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致Selpercatinib耐藥的RET G810C/S和Y806C/N突變，以及與M918T/V804M/L突變相關(guān)的耐藥。在NSCLC患者中，檢測到了導(dǎo)致獲得性耐藥的RET G810C突變。

　　細(xì)胞系篩選：從39個對Selpercatinib耐藥的細(xì)胞系中，鑒定了3個非守門殘基的5個RET激酶結(jié)構(gòu)域突變。

　　藥物交叉耐藥性：所有5個Selpercatinib耐藥的RET突變體均對普拉替尼表現(xiàn)出交叉耐藥性。

　　晶體結(jié)構(gòu)分析：通過X射線晶體學(xué)確定了RET-Selpercatinib和RET-普拉替尼復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了這兩種RET TKI與RET的結(jié)合模式，它們的一端固定在前裂隙中，并纏繞在門壁上以進入后裂隙。

　　結(jié)論與啟示

　　非守門人突變的耐藥性：溶劑前沿和鉸鏈區(qū)的RET突變導(dǎo)致對Selpercatinib和普拉替尼的耐藥。

　　獨特的結(jié)合模式：Selpercatinib和普拉替尼采用非常規(guī)模式結(jié)合RET，這種模式避免了守門人突變的干擾，但容易受到非守門人突變的影響。

　　本研究通過深入分析導(dǎo)致Selpercatinib和普拉替尼耐藥性的RET突變體及其分子機制，為未來開發(fā)針對非守門人突變的新型RET TKI提供了重要線索，旨在克服耐藥性，改善RET改變癌癥患者的治療預(yù)后。

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