2021年6月，阿達格拉西布（adagrasib）獲得FDA突破性療法認定，用于治療具有KRAS G12C突變且既往接受過全身治療的非小細胞肺癌患者。2022年2月，FDA接受了該公司提交的阿達格拉西布治療該病癥的新藥申請（NDA）。

　　2022年5月，Mirati向歐洲藥品管理局（EMA）提交了阿達格拉西布（adagrasib）的營銷授權申請（MAA），以治療既往接受過治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

　　Krazati（阿達格拉西布）的作用機制：

　　Krazati是一種高度選擇性、有效且不可逆的KRAS G12C抑制劑。它通過與KRAS G12C中的突變半胱氨酸共價結合，將突變的KRAS蛋白鎖定在非活性狀態，從而在不改變野生型KRAS蛋白的情況下阻止下游信號傳導。這種藥物能夠阻斷KRAS G12C突變細胞中的腫瘤細胞生長和活力，導致KRAS G12C突變腫瘤異種移植模型中的腫瘤消退，且脫靶活性極低。

　　在112名患有KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中進行了評估。這些患者的疾病在鉑類化療和免疫檢查點抑制劑同時或序貫給藥期間或之后出現進展。患者每天口服兩次600毫克阿達格拉西布，直到出現不可接受的毒性或疾病進展跡象。每六周評估一次腫瘤發展。主要療效結果指標是經盲法獨立中央審查（BICR）使用實體瘤療效評估標準（RECIST v1.1）確定的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。患者的ORR達到43%，其中80%的患者實現了疾病控制，中位DOR為8.5個月。臨床試驗中患者報告的最常見副作用包括腹瀉、惡心、疲倦、嘔吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、腎功能損害、呼吸困難、水腫和食欲下降。

　　Krazati對未經治療的KRAS突變非小細胞肺癌腦轉移患者顯示出療效：

　　研究納入了19名可評估的晚期或轉移性KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的前瞻性療效和生存數據。這些患者患有神經系統穩定、無癥狀、未經治療的中樞神經系統（CNS）轉移。國家綜合癌癥網絡在3月份的指南更新中表示，Krazati可能是患有CNS轉移的KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者的一種治療選擇。

　　在這19名可評估的中樞神經系統轉移非小細胞肺癌患者中，42%的患者對Krazati產生了顱內緩解，其中3名患者獲得了完全顱內緩解。顱內疾病控制率為90%。反應時間為2.1個月，中位顱內反應持續時間約為一年。中位無進展生存期為5.4個月，12個月無進展生存率為33.9%。隨訪13.7個月，中位總生存期為11.4個月，12個月生存率為41.1%。

　　Krazati是第一個報告在未經治療的CNS轉移中具有活性的KRAS抑制劑。相比之下，索托拉西布已報告在既往接受過CNS轉移治療的KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者中的顱內活性。在接受索托拉西布的69名患者中，中位無進展生存期為6.1個月，中樞神經系統復發時間為9.6個月。該研究進一步表明，在先前接受過腦轉移治療的人群中，索托拉西布在兩個終點上均優于化療。然而，與Krazati相比，索托拉西布的療效和生存數據有所不同。

　　FDA在12月批準Krazati的結果顯示，總體緩解率為43%，疾病控制率為80%。Krazati的中位總生存期為14.1個月。這些數據表明，Krazati在治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者方面具有一定的療效和生存優勢，尤其是在未經治療的CNS轉移患者中表現出活性。然而，需要進一步的研究和臨床試驗來驗證其療效和安全性。

　　海得康”發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，更多問題，請咨詢海得康醫學顧問，電話：400-001-9769，海得康官網微信：15600654560。

　　【友情提示：本文僅作為參考意見。用藥期間隨時與醫生保持聯系，隨時溝通用藥情況。圖片侵權，請聯系刪除。】