在肝內(nèi)膽管癌的患者群體中，大約15%至20%的患者存在成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）信號通路的異常激活現(xiàn)象。這種異常激活在疾病進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用，因此也成為了治療策略的重要靶點(diǎn)。

　　然而，當(dāng)前針對FGFR改變的多種FGFR激酶抑制劑在治療過程中，不可避免地會導(dǎo)致所有患者最終產(chǎn)生獲得性耐藥性。這是一個亟待解決的臨床難題，對患者的治療效果和生存質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。

　　以一名FGFR2改變的轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的真實(shí)案例為例，該患者服用了FGFR抑制劑Truseltiq英菲格拉替尼infigratinib(BGJ398)。雖然影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物的反應(yīng)表明治療初期是有效的，但在經(jīng)過8個月的治療后，患者出現(xiàn)了腫瘤再生和疾病進(jìn)展的情況。疾病進(jìn)展后的腫瘤DNA靶向測序揭示了FGFR2激酶結(jié)構(gòu)域的p.E565A和p.L617M單核苷酸變體（SNV），這些變體被推測為驅(qū)動對Truseltiq英菲格拉替尼的獲得性耐藥的關(guān)鍵因素。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，這些在Truseltiq英菲格拉替尼治療后檢測到的FGFR2 SNV的敏感性可擴(kuò)展至其他臨床相關(guān)的FGFR抑制劑，包括AZD4547、erdafitinib (JNJ-42756493)、dovitinib、ponatinib和TAS120等。

　　進(jìn)一步的研究確定了攜帶FGFR2的細(xì)胞中PI3K/AKT/mTOR信號通路的上調(diào)與p.E565A突變的關(guān)系，并證明了FGFR和mTOR抑制劑的聯(lián)合治療策略有可能克服對FGFR抑制的耐藥性。這一發(fā)現(xiàn)為克服獲得性耐藥性提供了新的治療思路和方法。

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