乳腺癌是全世界女性最常見惡性腫瘤，發病率逐年上升，且有年輕化趨勢，病死率居女性惡性腫瘤首位，為提高患者生存率及生活質量，我們要尋求新的治療方法以降低乳腺癌復發率。

　　靶向治療作為繼手術、放療、化療傳統治療手段之外的一種全新治療方法，有特異性強、療效顯著、副反應小等優點。目前乳腺癌靶向治療所針對靶點通路主要有HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

　　HER-2靶點藥物

　　人類表皮生長因子受體2（HER-2）在正常組織中不表達，但在腫瘤組織中過表達。20%~30%的乳腺癌患者發現HER-2基因過表達，其高表達與乳腺腫瘤的發生、發展、預后和轉移密切相關，且該類乳腺癌侵襲性強，預后差�？笻ER-2靶向藥物出現后改善了乳腺癌患者的預后，靶向HER2的藥物主要分3大類：

　　1、單克隆抗體包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗。

　　2、小分子酪氨酸激酶抑制劑代表為拉帕替尼。

　　3、單克隆抗體和化療藥的偶聯體，代表藥物為抗體偶聯藥物曲妥珠單抗（TDM1）。

　　曲妥珠單抗（trastuzumab）是首個針對HER-2人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅳ區域特異性結合，抑制HER2受體活化。1998年FDA批準上市。曲妥珠單抗在乳腺癌輔助治療、新輔助治療和轉移性治療方面均占主導地位。研究表明曲妥珠單抗輔助治療1年，可使乳腺癌復發相對風險降低46%~52%，死亡相對風險降低33%。聯合化療可顯著改善新輔助治療的病理完全緩解率（pCR）、客觀緩解率（ORR）和疾病無進展生存期（PFS）。但需注意曲妥珠單抗的心臟毒性。

　　帕妥珠單抗（pertuzumab）是第2個針對HER-2靶標的重組人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅱ區域特異性結合，抑制HER2受體活化。聯合曲妥珠單抗可治療曲妥珠單抗單藥治療失敗的轉移性乳腺癌患者，且能夠改善患者的臨床緩解率。2014年英國癌癥協會決定將曲妥珠單抗、多西他賽、帕妥珠單抗作為治療HER-2陽性轉移性乳腺癌的標準方案。帕妥珠單抗單藥使用對于心臟具有毒性作用，但這種副作用要遠小于曲妥珠單抗。

　　拉帕替尼（lapatinib）是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和HER-2兩個靶點。拉帕替尼口服耐受性好，能夠透過血腦屏障，聯合化療對于乳腺癌腦轉移患者療效較好。目前拉帕替尼主要應用于曾接受過化療和曲妥珠單抗治療的HER-2過表達患者的二線治療。研究顯示，聯合曲妥珠單抗和拉帕替尼這兩種靶向藥物治療一線治療后進展的HER-2陽性乳腺癌患者效果優于單獨使用拉帕替尼，其主要表現在PFS明顯延長，臨床獲益率明顯提高，總生存（OS）有明顯改善的趨勢。拉帕替尼也表現出了心臟毒性，但與曲妥珠單抗相比毒性較輕。

　　T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛DM1偶連在一起的一種新型HER-2靶向治療藥物。它不僅具有曲妥珠單抗的靶向治療作用及細胞毒物的抗腫瘤作用，更能促進細胞毒性藥物與HER-2表面受體結合，增強對腫瘤細胞的殺傷力，降低不良反應。T-DM1單藥療效優于拉帕替尼聯合卡培他濱，可顯著延長mPFS和OS。目前臨床上T-DM1已經取代拉帕替尼成為HER2陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療失敗的二線標準治療。

　　來那替尼（neratinib）是針對HER-2和HER-1多靶點不可逆性的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。使用曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性患者在選用來那替尼治療后，依然取得良好治療效果。對曲妥珠單抗敏感以及耐藥的患者，選擇曲妥珠單抗和來那替尼聯合治療方案可能會比單藥治療方案更有效。

　　CDK4/6抑制劑

　　周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）是一類絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）激酶，通過與細胞周期素D結合，調節細胞由G1期向S期轉換。

　　帕博西林（palbociclib）是一種CDK4/6抑制劑，能夠抑制CDK4/6，阻斷腫瘤細胞增殖。Ⅱ期研究顯示，帕博西林聯合來曲唑對比單藥來曲唑一線治療絕經后ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌，PFS顯著獲益（20.2月vs.10.2月，P＜0.001）。2015年2月FDA加速批準帕博西林聯合來曲唑作為初始方案治療絕經后ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌。后又批準聯合氟維司群治療方案。

　　BRCA1/2突變的PARP抑制劑

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通過影響DNA損傷修復，造成DNA損傷累積，最終誘導腫瘤細胞凋亡。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，由于BRCA1/2常缺陷或突變，PARP抑制劑（PARPI）能抑制BRCA1/2介導的同源重組DNA修復，達到促進腫瘤細胞凋亡的目的，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類化療藥物的療效。

　　奧拉帕尼（olaparib）作為PARP抑制劑的代表正在進行相關的臨床試驗。

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