乳腺癌是女性發(fā)病率和死亡率第一高的癌種，按照分子水平乳腺癌分為四種分型，其中ER（雌激素受體）是與乳腺癌發(fā)病密切相關的受體、HER2（表皮生長因子受體2）是與腫瘤發(fā)展有關的跨膜蛋白：

　　1）ER+/HER2-，占乳腺癌大約70%，是最常見的類型；

　　2）ER+/HER2+，約占10%；

　　3）ER-/HER2+，最罕見約占5%；

　　4）ER-/HER2-，又稱三陰性乳腺癌，約占15%，預后效果最差、復發(fā)和轉移率較高。

　　已獲批上市CDK4/6抑制劑——哌柏西利Palbociclib和瑞博西尼Ribociclib

　　哌柏西利Palbociclib是一款靶向CDK4/6的小分子抑制劑，由Pfizer開發(fā)（從Onyx引進），商品名Ibrance，2015年2月獲得FDA批準在美國上市，2016年11月獲得批準在歐盟上市，2017年12月獲得批準在日本上市，2018年9月獲得CFDA批準在中國上市。

　　哌柏西利Palbociclib獲得FDA批準的適應癥是ER+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌患者，分別聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為一線內分泌方案治療絕經后女性患者和聯(lián)合氟維司群作為二線方案治療內分泌治療后進展的女性患者。劑量為每日一次125mg，隨餐服用，每服藥3周暫停1周。

　　　哌柏西利Palbociclib最常見的副作用/不良反應：嗜中性粒細胞減少，發(fā)生率80%以上，三級以上為66%，平均發(fā)生時間是服藥后15天、三級以上平均持續(xù)時間為7天，因此需要密切觀察血細胞情況，出現(xiàn)3-4級嗜中性粒細胞減少時建議減量或停藥。其他不良反應包括胚胎和胎兒毒性等。

　　整體來看，哌柏西利Palbociclib的安全性較好。

　　瑞博西尼Ribociclib是第二款上市的CDK4/6抑制劑，由Novartis開發(fā)（與Astex合作開發(fā)），商品名Kisqali，2017年3月獲得FDA批準在美國上市，2017年8月獲得批準在歐盟上市，尚未在日本和中國上市。

　　瑞博西尼Ribociclib獲得FDA批準的適應癥是ER+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌，分別聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為一線內分泌方案治療絕經前后的女性患者和聯(lián)合氟維司群作為一二線方案治療絕經后女性患者，與哌柏西利Palbociclib相比增加了聯(lián)合AI時的絕經前患者和聯(lián)合氟維司群時的一線患者，這個適應癥擴大還是有一定意義的。劑量是每日一次600mg，不必須隨餐服用，每服藥3周暫停1周。

　　瑞博西尼Ribociclib的副作用/不良反應有哪些？

　　心臟毒性：瑞博西尼Ribociclib存在濃度依賴地延長QT間期，在臨床試驗中有1%（14/1054）患者出現(xiàn)超過500ms的QT間期延長、有6%（59/1054）患者出現(xiàn)超過60ms的QT間期延長，通常在停藥四周內恢復，因此對于已有長QT間期綜合征、嚴重心臟病和電解質異常的患者應避免使用瑞博西尼Ribociclib。此外，瑞博西尼Ribociclib不應與他昔莫芬聯(lián)用，會導致更嚴重的QT間期延長不良反應。

　　肝膽毒性：瑞博西尼Ribociclib存在升高轉氨酶現(xiàn)象，瑞博西尼Ribociclib和安慰劑在3-4級谷丙轉氨酶（ALT）升高發(fā)生率是10% vs 2%、在谷草轉氨酶（AST）升高發(fā)生率7% vs 2%，在三級以上ALT/AST升高患者中發(fā)生時間平均在用藥85天后、恢復到二級以下平均需要22天。

　　血液毒性：嗜中性白血球減少癥是發(fā)生率最高的不良反應（74%）且3-4級的嗜中性粒細胞減少占58%，發(fā)展到2級以上平均需要16天、3級以上的恢復平均需要12天。

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