作為全球首款獲批治療復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（R/R PTCL）的二氫葉酸還原酶抑制劑，F(xiàn)olotyn（普拉曲沙）自2009年上市以來，始終籠罩在“療效存疑”的陰影中。盡管其單藥客觀緩解率（ORR）達(dá)29%，但14年間始終未能完成確證性試驗(yàn)，總生存期（OS）和中位無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)仍缺失。這一現(xiàn)象不僅引發(fā)FDA的嚴(yán)厲審查，更暴露了加速批準(zhǔn)機(jī)制與藥企研發(fā)策略的深層矛盾。

　　加速批準(zhǔn)的“捷徑”與確證性試驗(yàn)的“拖延”

　　Folotyn的加速批準(zhǔn)基于II期PROPEL研究：111例R/R PTCL患者接受單藥治療后，ORR為29%，其中完全緩解率（CR）為11%。然而，該研究未設(shè)置OS或PFS終點(diǎn)，僅以O(shè)RR作為替代指標(biāo)。根據(jù)FDA要求，加速批準(zhǔn)藥物需在上市后完成確證性試驗(yàn)以驗(yàn)證臨床獲益，但Folotyn的確證性試驗(yàn)卻一再延遲。截至2023年，其確證性試驗(yàn)已逾期72個(gè)月，最終報(bào)告預(yù)計(jì)2030年提交，導(dǎo)致臨床獲益不確定期長達(dá)21年。

　　藥企的“拖延”策略與利益博弈是核心原因。Folotyn自上市以來歷經(jīng)三次易主：2012年被Spectrum以2.06億美元收購，2019年又被Acrotech Biopharma以3億美元打包購入。盡管所有權(quán)更迭頻繁，但藥企對確證性試驗(yàn)的投入?yún)s持續(xù)不足。FDA簡報(bào)文件指出，申辦方在啟動(dòng)III期試驗(yàn)前，存在劑量優(yōu)化和毒性評估不足的問題，導(dǎo)致方案延遲8年才提交。此外，F(xiàn)olotyn年治療費(fèi)用高達(dá)84.26萬美元，位列2023年美國最昂貴藥物第十名，藥企或因商業(yè)利益而缺乏推進(jìn)試驗(yàn)的動(dòng)力。

　　療效與毒性的雙重爭議

　　Folotyn的療效數(shù)據(jù)存在顯著局限性。盡管其在日本和中國患者的ORR分別達(dá)45%和52%，但中位PFS僅為4.8個(gè)月，OS為18個(gè)月，遠(yuǎn)低于患者預(yù)期。此外，其毒性問題不容忽視：3級以上黏膜炎發(fā)生率達(dá)21%，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少分別達(dá)32%和20%，需聯(lián)合維生素B12和葉酸以降低毒性。這種“療效有限、毒性較高”的特征，使得確證性試驗(yàn)的必要性更加凸顯。

　　FDA的監(jiān)管困境進(jìn)一步加劇了爭議。盡管FDA有權(quán)在確證性試驗(yàn)失敗時(shí)撤銷加速批準(zhǔn)，但實(shí)際執(zhí)行中卻面臨患者“無藥可用”的倫理困境。例如，在2023年ODAC會(huì)議上，F(xiàn)DA未考慮取消Folotyn的上市資格，因其是R/R PTCL領(lǐng)域?yàn)閿?shù)不多的選擇之一。這種“監(jiān)管妥協(xié)”反而縱容了藥企的拖延行為。

　　改革加速批準(zhǔn)機(jī)制的迫切性

　　Folotyn案例暴露了加速批準(zhǔn)機(jī)制的深層缺陷。根據(jù)FDA數(shù)據(jù)，187種通過加速途徑上市的抗癌藥物中，約三分之一仍在等待確證性試驗(yàn)結(jié)果。2022年通過的《食品和藥品綜合改革法案》（FDORA）賦予FDA更大權(quán)力，要求加速批準(zhǔn)藥物提交180天進(jìn)度報(bào)告，并加快撤銷未確證獲益的藥物。然而，F(xiàn)olotyn的確證性試驗(yàn)仍預(yù)計(jì)延遲至2030年，凸顯了監(jiān)管執(zhí)行的滯后性。

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