表觀遺傳調控異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。他澤司他作為全球首個EZH2抑制劑，通過抑制組蛋白甲基轉移酶EZH2，恢復抑癌基因表達，在血液腫瘤中已取得突破性進展。近年來，其在實體瘤中的潛在應用價值逐漸顯現，為上皮樣肉瘤、INI1陰性腫瘤等罕見病提供了新的治療選擇。

　　實體瘤療效數據：突破性緩解與長期生存

　　上皮樣肉瘤：ORR達15%-25%

　　在一項II期臨床試驗中，他澤司他治療轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤患者，ORR為15%（EZH2突變型）和25%（INI1陰性型），中位緩解持續(xù)時間（DoR）為10.9個月。

　　對于既往接受過至少一線治療的患者，中位總生存期（OS）達82.4周，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療（中位OS約30-40周）。

　　INI1陰性腫瘤：ORR達14%-35%

　　在INI1陰性軟組織肉瘤患者中，他澤司他單藥治療的ORR為14%，中位PFS為5.5個月。

　　聯(lián)合化療后，ORR提升至35%，中位PFS延長至9.2個月，提示其與細胞毒藥物的協(xié)同作用。

　　作用機制：表觀遺傳調控與腫瘤微環(huán)境重塑

　　EZH2抑制阻斷腫瘤細胞增殖

　　EZH2通過催化組蛋白H3K27的三甲基化，沉默抑癌基因（如CDKN2A、BIM），促進腫瘤細胞增殖。他澤司他通過阻斷這一過程，恢復基因表達，誘導細胞周期停滯和凋亡。

　　在INI1陰性腫瘤中，SWI/SNF復合物功能缺失導致EZH2過度激活，成為他澤司他的關鍵治療靶點。

　　免疫微環(huán)境調節(jié)

　　EZH2抑制可減少腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和髓源性抑制細胞（MDSC）的浸潤，增強CD8+ T細胞的抗腫瘤活性。

　　在膀胱癌模型中，他澤司他通過上調MHC-I分子表達，增強腫瘤細胞對免疫檢查點抑制劑的敏感性。

　　臨床挑戰(zhàn)與未來方向

　　單藥療效有限，聯(lián)合治療成趨勢

　　他澤司他在實體瘤中的單藥ORR普遍低于30%，需探索與化療、免疫治療或靶向藥物的聯(lián)合方案。例如，他澤司他聯(lián)合帕博利珠單抗治療INI1陰性腫瘤的I期研究正在進行中。

　　生物標志物篩選優(yōu)化獲益人群

　　EZH2突變、INI1缺失或H3K27me3高表達患者可能對他澤司他更敏感。未來需建立更精準的生物標志物檢測體系，指導患者分層治療。

　　耐藥機制與克服策略

　　長期使用他澤司他可能導致EZH2旁路激活（如EZH1代償性上調）或下游信號通路（如PI3K/AKT）的二次突變。聯(lián)合PI3K抑制劑或EZH1/2雙靶點抑制劑可能是潛在解決方案。

　　他澤司他在實體瘤中的初步療效驗證了表觀遺傳療法的潛力，尤其在INI1陰性腫瘤和上皮樣肉瘤中展現出獨特價值。

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