希佩爾-林道綜合征（VHL病）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由VHL基因突變引起，患者易發生腎細胞癌（RCC）、中樞神經系統（CNS）血管母細胞瘤及胰腺神經內分泌腫瘤（pNET）。貝組替凡作為全球首個獲批的HIF-2α抑制劑，通過靶向抑制低氧誘導因子-2α（HIF-2α）的轉錄活性，為VHL病相關腫瘤的治療提供了突破性方案。

　　作用機制

　　HIF-2α是一種轉錄因子，在正常生理狀態下參與細胞對缺氧環境的適應。然而，在VHL病患者中，VHL基因失活導致HIF-2α在腫瘤細胞中異常積累，促進腫瘤血管生成、細胞增殖及存活。貝組替凡通過特異性結合HIF-2α的α亞基，阻止其與HIF-1β形成異二聚體，從而阻斷HIF-2α進入細胞核并激活下游靶基因（如VEGF、PDGF等）的轉錄。這一機制直接抑制腫瘤細胞的增殖和血管生成，同時改善腫瘤微環境的免疫抑制狀態。

　　臨床療效

　　LITESPARK-004研究是一項多中心、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗，納入61例VHL病相關RCC患者。結果顯示，貝組替凡治療的客觀緩解率（ORR）達67%，其中11%的患者達到完全緩解（CR），56%達到部分緩解（PR）。中位緩解持續時間（DOR）未達到，56%的應答者緩解持續時間≥12個月。在CNS血管母細胞瘤患者中，ORR為48%；在胰腺神經內分泌腫瘤患者中，ORR高達91%。長期隨訪（中位時間49.9個月）表明，貝組替凡的抗腫瘤活性持久，可顯著延遲或減少手術干預需求。

　　安全性與耐受性

　　貝組替凡的常見不良反應包括貧血（發生率76%）、疲勞（62%）、肌酐升高（51%）及頭暈（39%）。3/4級不良反應主要為貧血（12%）和缺氧（5%），但多數患者通過劑量調整（如從120mg/日減至80mg/日）或支持治療可耐受。與依維莫司等mTOR抑制劑相比，貝組替凡的胃腸道反應和口腔潰瘍發生率顯著降低，生活質量評分更高。

　　貝組替凡的獲批改變了VHL病的治療格局。此前，VHL病相關腫瘤的治療主要依賴手術和局部放療，但難以根治且易復發。貝組替凡作為系統治療藥物，可針對多器官腫瘤，顯著延長無進展生存期（PFS）。在LITESPARK-005研究中，針對既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑和VEGF-TKI治療的晚期RCC患者，貝組替凡的ORR達22%，顯著高于依維莫司的4%，中位PFS延長至5.6個月（vs. 依維莫司的3.8個月）。

　　貝組替凡的療效已擴展至非VHL相關的透明細胞RCC。一項Ⅱ期研究顯示，在非VHL RCC患者中，貝組替凡的ORR為24%，中位PFS為11個月。目前，貝組替凡正在探索與其他靶向藥物（如卡博替尼）或免疫治療的聯合策略，以進一步提高療效。此外，針對HIF-2α耐藥突變的研究也將為患者提供更精準的治療選擇。

　　貝組替凡仿制藥已在老撾上市，仿制藥是一種治病的新選擇，如需購買，可自行出國就醫，　“海得康”作為一個專業的醫療咨詢平臺，為患者提供有關該藥物的詳細信息和個性化建議。海得康有著豐富的國際新藥動態知識和經驗，能夠為國內患者提供全球已上市藥品的專業咨詢服務。如有需要，可以撥打服務熱線400-001-9769或海得康官方微信15600654560來獲取幫助。

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