KRAS突變是結直腸癌（CRC）最常見的驅動基因突變（約占40%），但長期缺乏有效靶向藥物。考比替尼（Cobimetinib）作為MEK抑制劑，單藥或聯合方案在KRAS突變CRC中的探索為治療帶來新希望。

　　單藥治療局限性：早期Ⅰ期試驗顯示，考比替尼單藥治療KRAS突變CRC的客觀緩解率（ORR）僅8%，中位無進展生存期（PFS）為1.8個月，提示單藥療效有限。其機制可能與MEK抑制后反饋激活上游RAS信號有關。

　　聯合方案突破：2024年《臨床癌癥研究》發表的Ⅱ期CODEBREAK-101試驗中，考比替尼聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗及化療（FOLFOX）治療KRAS G12C突變CRC患者，ORR達42%，中位PFS延長至7.2個月，顯著優于歷史對照（化療單藥PFS 4.5個月）。該方案通過同時抑制MEK和EGFR通路，有效克服KRAS突變介導的耐藥。

　　生物標志物探索：研究進一步發現，基線循環腫瘤DNA（ctDNA）中KRAS突變豐度低（<10%）的患者，聯合治療ORR提升至58%，而高豐度患者僅為29%。此外，PI3K/AKT通路共激活患者對聯合方案響應較差，提示需開發多通路抑制劑或三聯方案。

　　未來方向：考比替尼聯合西妥昔單抗及SHP2抑制劑（如TNO155）的Ⅲ期試驗正在招募中，旨在進一步驗證多靶點聯合治療KRAS突變CRC的療效。同時，基于ctDNA的動態監測有望實現治療響應的早期預測及劑量優化。

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