2024年4月23日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)Ojemda（托沃拉非尼）用于治療6個(gè)月及以上攜帶BRAF融合或重排，或BRAF V600突變的復(fù)發(fā)或難治性兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者。這一批準(zhǔn)標(biāo)志著首款泛RAF抑制劑在兒童腦瘤治療領(lǐng)域的重大突破，為這類患者提供了新的治療選擇。

　　臨床數(shù)據(jù)與療效

　　托沃拉非尼的批準(zhǔn)基于FIREFLY-1（NCT04775485）多中心、開放標(biāo)簽、單臂試驗(yàn)的結(jié)果。該研究納入137名復(fù)發(fā)或難治性pLGG患者，其中77名患者用于療效分析。結(jié)果顯示，在76名可評(píng)估患者中，總體緩解率（ORR）為51%（95% CI：40-63），包括28%的部分緩解（PR）和11%的輕微緩解（MR）。在64名BRAF融合或重排患者中，ORR為52%；在12名BRAF V600突變患者中，ORR為50%。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為13.8個(gè)月（95% CI：11.3-不可估計(jì)），顯示出托沃拉非尼在延長(zhǎng)療效方面的優(yōu)勢(shì)。

　　安全性與耐受性

　　在安全性方面，托沃拉非尼表現(xiàn)出良好的耐受性。最常見的不良反應(yīng)（≥30%）包括皮疹、發(fā)色改變、疲勞、病毒感染、嘔吐、頭痛、出血、發(fā)熱、皮膚干燥、便秘、惡心、痤瘡樣皮炎和上呼吸道感染。最常見的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（>2%）包括磷酸鹽減少、血紅蛋白減少、肌酐磷酸激酶增加等。這些不良反應(yīng)大多為輕至中度，且可通過劑量調(diào)整或?qū)ΠY治療進(jìn)行管理。

　　機(jī)制與優(yōu)勢(shì)

　　托沃拉非尼作為一種口服、選擇性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性II型RAF抑制劑，通過抑制MAPK信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。與I型RAF抑制劑相比，托沃拉非尼不會(huì)誘導(dǎo)MAPK通路的異常激活，從而更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，托沃拉非尼具有大腦滲透性，能夠穿過血腦屏障，直接作用于腦腫瘤細(xì)胞，為pLGG患者提供了新的治療希望。

　　托沃拉非尼的獲批為復(fù)發(fā)或難治性pLGG患者提供了一種創(chuàng)新的治療選擇。鑒于pLGG的慢性病程和兒童患者的特殊性，托沃拉非尼的療效和安全性數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生提供了重要的參考。

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