吉瑞替尼作為第二代FLT3抑制劑，顯著改善了FLT3突變急性髓系白血病（AML）患者的預(yù)后，但耐藥性仍是臨床挑戰(zhàn)。本文基于現(xiàn)有研究，探討其耐藥機(jī)制及后續(xù)治療策略。

　　1. 耐藥機(jī)制

　　FLT3激酶結(jié)構(gòu)域突變：

　　吉瑞替尼耐藥的常見機(jī)制為FLT3-ITD或FLT3-TKD突變體的繼發(fā)性突變，如F691L、D835Y等。這些突變導(dǎo)致藥物結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)象改變，降低吉瑞替尼的親和力。例如，F(xiàn)691L突變可使吉瑞替尼的IC50值升高10倍以上。

　　旁路信號(hào)通路激活：

　　白血病細(xì)胞可能通過激活其他受體酪氨酸激酶（如KIT、AXL）或下游信號(hào)通路（如RAS/MAPK、PI3K/AKT）繞過FLT3抑制。例如，AXL過表達(dá)與吉瑞替尼耐藥相關(guān)，聯(lián)合AXL抑制劑可恢復(fù)敏感性。

　　表型轉(zhuǎn)化：

　　部分患者治療后出現(xiàn)髓系-淋巴系混合表型或急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）樣轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致對(duì)FLT3抑制劑不敏感。

　　藥物代謝與外排增加：

　　CYP3A4酶誘導(dǎo)或ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如P-糖蛋白）過表達(dá)可加速吉瑞替尼代謝或外排，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。

　　2. 后續(xù)治療選擇

　　第三代FLT3抑制劑：

　　司曲替尼（Quizartinib）對(duì)F691L突變體有效，與吉瑞替尼無(wú)交叉耐藥。臨床數(shù)據(jù)顯示，司曲替尼單藥治療吉瑞替尼耐藥患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)20%-30%。

　　聯(lián)合去甲基化藥物：

　　吉瑞替尼聯(lián)合阿扎胞苷可克服部分耐藥。I/II期研究顯示，該方案治療復(fù)發(fā)/難治性FLT3突變AML患者的CRc率為54%，中位OS為10.5個(gè)月。

　　聯(lián)合BCL-2抑制劑：

　　吉瑞替尼與維奈托克聯(lián)合可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究顯示，三藥方案（吉瑞替尼+維奈托克+阿扎胞苷）治療新診斷老年FLT3突變AML患者的CRc率達(dá)96%，中位OS未達(dá)到。

　　靶向旁路信號(hào)通路：

　　聯(lián)合MEK抑制劑（如曲美替尼）可抑制RAS/MAPK通路激活。臨床前研究顯示，該組合可恢復(fù)FLT3突變細(xì)胞對(duì)吉瑞替尼的敏感性。

　　免疫治療：

　　FLT3特異性CAR-T細(xì)胞療法或雙特異性抗體（如FLT3xCD3）正在探索中。早期數(shù)據(jù)顯示，CAR-T治療復(fù)發(fā)/難治性AML患者的ORR為30%-50%。

　　3. 臨床應(yīng)用建議

　　耐藥監(jiān)測(cè)：

　　定期行二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)FLT3突變狀態(tài)及旁路信號(hào)通路激活，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療方案。

　　個(gè)體化治療：

　　根據(jù)耐藥機(jī)制選擇聯(lián)合方案。例如，F(xiàn)691L突變患者優(yōu)先選用司曲替尼；AXL高表達(dá)患者聯(lián)合AXL抑制劑。

　　吉瑞替尼耐藥機(jī)制復(fù)雜，涉及突變、旁路激活、表型轉(zhuǎn)化等多因素。通過聯(lián)合治療、靶向旁路信號(hào)或免疫治療，可部分克服耐藥，延長(zhǎng)患者生存。

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