FLT3突變是AML患者對(duì)去甲基化藥物聯(lián)合BCL-2抑制劑（如阿扎胞苷+維奈托克）治療耐藥的重要機(jī)制。吉瑞替尼通過(guò)抑制FLT3信號(hào)通路，與維奈托克協(xié)同作用，可能進(jìn)一步提高緩解深度。本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，探討吉瑞替尼聯(lián)合維奈托克的療效與安全性。

　　1. 聯(lián)合方案療效：顯著提高CRc率

　　I/II期研究：

　　52例FLT3突變AML患者（新診斷30例，復(fù)發(fā)/難治性22例）接受吉瑞替尼（80mg/d）+維奈托克（400mg/d）+阿扎胞苷（75mg/m²）治療。新診斷患者CRc率達(dá)96%（CR 90%，CRi 6%），復(fù)發(fā)/難治性患者CRc率為27%，額外41%患者獲得形態(tài)學(xué)無(wú)白血病狀態(tài)（MLFS）。

　　分子學(xué)緩解：

　　新診斷患者中，65%可評(píng)估患者在4個(gè)治療周期內(nèi)達(dá)到FLT3-ITD微小殘留病（MRD）<5×10⁻⁵，顯著高于歷史單藥數(shù)據(jù)。

　　2. 緩解深度與生存獲益

　　新診斷患者：

　　中位隨訪19.3個(gè)月，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）和OS未達(dá)到，18個(gè)月RFS率和OS率分別為71%和72%。

　　復(fù)發(fā)/難治性患者：

　　中位OS為10.5個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.0個(gè)月，30天和60天死亡率分別為0和13%。

　　3. 安全性分析：非血液學(xué)毒性可控

　　常見(jiàn)不良事件：

　　聯(lián)合方案的主要≥3級(jí)不良事件為感染（62%）和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（38%），多見(jiàn)于復(fù)發(fā)/難治性患者。新診斷患者中，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率較低，治療耐受性良好。

　　劑量調(diào)整策略：

　　通過(guò)劑量爬坡和預(yù)防性抗感染治療，可有效管理骨髓抑制和感染風(fēng)險(xiǎn)。

　　4. 協(xié)同作用機(jī)制：雙重靶向抑制

　　FLT3與BCL-2通路：

　　吉瑞替尼抑制FLT3信號(hào)通路，阻斷白血病細(xì)胞增殖；維奈托克誘導(dǎo)BCL-2依賴(lài)性細(xì)胞凋亡。兩者聯(lián)合可克服單一藥物耐藥，尤其對(duì)FLT3突變AML患者療效顯著。

　　臨床前研究支持：

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，吉瑞替尼與維奈托克聯(lián)合可顯著降低白血病細(xì)胞負(fù)荷，延長(zhǎng)小鼠生存期。

　　5. 臨床應(yīng)用前景

　　不適合強(qiáng)化療患者：

　　對(duì)于老年或合并癥患者，吉瑞替尼+維奈托克+阿扎胞苷三藥方案可作為一線治療選擇，平衡療效與安全性。

　　復(fù)發(fā)/難治性患者：

　　聯(lián)合方案可提高緩解深度，為后續(xù)移植或維持治療創(chuàng)造條件。

　　吉瑞替尼聯(lián)合維奈托克通過(guò)雙重靶向抑制FLT3和BCL-2通路，顯著提高FLT3突變AML患者的緩解深度和生存獲益。盡管聯(lián)合方案可能增加骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，但通過(guò)劑量?jī)?yōu)化和預(yù)防性治療，其安全性可控。

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